Προγνωστικοί παράγοντες υποτροπής εντοπισμένου ή τοπικοπεριοχικά προχωρημένου καρκινώματος προστάτη αδένα μετά από ριζική προστατεκτομή

Abstract

Aim: To evaluate the prognostic value of the cyclin-dependent kinase inhibitor p27 immunohistochemical expression (IHCE), the cell proliferation marker Ki67 IHCE, bcl2 & p53 oncoproteins IHCE, the preapoptotic protein Par-4 IHCE, androgen receptors (AR) IHC status, growth factor IGF-1 Receptor IHCE, neuroendocrine differentiation (NED), assessed by Chromogranin A (Chr) IHCE & microvessel density (MVD), assessed by CD34 IHCE, in patients (pts) with localized prostate cancer (PC) after radical prostatectomy (RP).Patients & methods: Included in the study were 130 consecutive pts whounderwent RP for localized PC. Follow-up information was available for 94 pts. The median follow-up period was 28 (1-97) months. A cut-off value of 0.2 ng/ml of serum PSA was established as a biochemical failure (BF) threshold.Results: NED & MVD were significantly correlated with Gleason score (GS)(P=0.003 8i 0.021 respectively), bcl2 with the absence of PIN (P=0.001), p27, p53, NED & MVD with tumour volume (P=0.025, 0.027, 0.00 8<. 0.003 respectively) & p27 with preoperative serum PSA (P=0.002). Positive surgical margins were predicted by AR status & NED (P=0.021 & 0.048 respectively), periprostatic tissue infiltration (PTI) by p53, NED 8i MVD (P=0.010, 0.00 & 0.005 respectively), seminal vesicles invasion (SVI) by p27, AR status, NED 8«. MVD (P=0.009, 0.016, 0.00 & 0.012 respectively), & finally pelvic lymph nodes metastasis (PLNM) by Ki67, Par-4 8i NED (P=0.006, 0.036 & 0.004 respectively). BF was observed in 35/94 (37%) pts. Kaplan-Meier survival curves showed that significant predictors of BF were p27, Ki67, bcl2, p53, NED, MVD (P=0.0005, 0.004, 0.0101, 0.0429, 0.0003 & 0.00 respectively). GS, PTI, SVI & PLNM were significant predictors for BF as well (P=0.040, 0.0008, 0.0001 & 0.0047 respectively). However, in the multivariate analysis (Cox Regression), PTI, MVD & bcl2 IHCE were the only independent prognostic factors for BF.Conclusions: MVD & bcl2 may be useful markers for BF prediction &decision management in pts with clinically localized PC after RP.

Σκοπός της εργασίας ήταν η μελέτη της ανοσοϊστοχημικής έκφρασης διαφόρων ιστικών δεικτών σε 130 παρασκευάσματα ριζικής προστατεκτομής ασθενών με εντοπισμένο ή τοπικοπεριοχικά προχωρημένο προστατικό καρκίνωμα. Οι δείκτες που μελετήθηκαν καλύπτουν μια πληθώρα μηχανισμών που εμπλέκονται στα εξελικτικά στάδια της νόσου. Συγκεκριμένα εκτιμήθηκε η έκφραση του δείκτη κυτταρικού πολλαπλασιασμού Ki67 (ΜΙΒ1), των ογκοπρωτεϊνών bcl2 και ρ53, της προαποπτωτικής πρωτεΐνης Par-4, της πρωτεΐνης κυτταρικού κύκλου ρ27, των ανδρογονικών υποδοχέων (AR) και του υποδοχέα του ομοιάζοντος στην ινσουλίνη αυξητικού παράγοντα IGF (IGF-1R). Μελετήθηκαν επίσης η παρουσία νευροενδοκρινικής διαφοροποίησης, όπως αυτή εκφράζεται με την ανοσοχρώση για Χρωμογρανίνη A καθώς και ο βαθμός αγγειογένεσης (μικροαγγειακή πυκνότητα - MVD) με την ανοσοχρώση για CD34.Στη συνέχεια διερευνήθηκαν πιθανές συσχετίσεις με μια σειρά κλινικοπαθολογοανατομικών παραμέτρων, όπως το ιστολογικό score κατά Gleason, η παρουσία εξωκαψικής διήθησης, η διήθηση σπερματοδόχων κύστεων, η ύπαρξη μεταστατικών διηθήσεων στους λαγόνιους λεμφαδένες, η συνύπαρξη PIN, το ποσοστό διήθησης του αδένα από το καρκίνωμα (tumor volume) και η προεγχειρητική τιμή του PSA ορού. Μελετήθηκε επίσης στατιστικά η προγνωστική αξία των δεικτών για την πρόβλεψη βιοχημικής υποτροπής σε 94 από τους 130 ασθενείς για τους οποίους υπήρχαν επαρκή στοιχεία από την κλινική παρακολούθηση. Ο χρόνος παρακολούθησης κυμάνθηκε από 1 - 97 μήνες (median : 28 μήνες). Σαν βιοχημική υποτροπή καθορίστηκε το όριο των 0.2 ng/ml PSA ορού, σε δύο συνεχόμενες μετρήσεις εντός εξαμήνου. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η παρουσία υψηλής νευροενδοκρινικής διαφοροποίησης και αυξημένης MVD σχετίζονται σημαντικά με υψηλό Gleason score ενώ η υψηλή έκφραση bcl2 με την απουσία PIN. Fl μειωμένη έκφραση ρ27, η αυξημένη έκφραση ρ53, η υψηλή νευροενδοκρινική διαφοροποίηση (ΝΕΔ) και η αυξημένη MVD σχετίζονται με αυξημένο ποσοστό διήθησης του αδένα από το καρκίνωμα, ενώ η μειωμένη έκφραση ρ27 σχετίζεται επίσης με υψηλή τιμή προεγχειρητικού PSA ορού. FI παρουσία θετικών χειρουργικών ορίων μπορούσε να προβλεφθεί από την χαμηλή έκφραση ανδρογονικών υποδοχέων και από την υψηλή νευροενδοκρινική διαφοροποίηση. Αντίστοιχα, η παρουσία διήθησης σε περιπροστατικούς ιστούς σχετίσθηκε με υψηλή έκφραση ρ53, αυξημένη MVD και υψηλή ΝΕΔ, ενώ η διήθηση σπερματοδόχων κύστεων με χαμηλή έκφραση ρ27, υψηλή ΝΕΔ, αυξημένη MVD και μειωμένη έκφραση ανδρογονικών υποδοχέων. Η παρουσία μεταστατικών διηθήσεων στους λαγόνιους λεμφαδένες εμφάνισε στατιστικά σημαντική σχέση με υψηλό δείκτη κυτταρικού πολλαπλασιασμού Ki67 (ΜΙΒ1), υψηλή ΝΕΔ και αυξημένη έκφραση Par-4. Βιοχημική υποτροπή παρατηρήθηκε σε 35 από τους 94 ασθενείς (ποσοστό 37%). Οι καμπύλες Kaplan - Meier έδειξαν ότι στατιστικά σημαντικοί δείκτες βιοχημικής υποτροπής υπήρξαν η χαμηλή έκφραση ρ27, ο υψηλός δείκτης κυτταρικού πολλαπλασιασμού Ki67 (ΜΙΒ1), η υπερέκφραση bcl2 και ρ53, η αυξημένη αγγειογένεση (MVD) καθώς και η υψηλή νευροενδοκρινική διαφοροποίηση. Από τις κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους που μελετήθηκαν στατιστικά σημαντικοί δείκτες βιοχημικής υποτροπής ήταν το ιστολογικό score κατά Gleason, η διήθηση περιπροστατικών ιστών, η διήθηση σπερματοδόχων κύστεων καθώς και η παρουσία μεταστατικών διηθήσεων στους λαγόνιους λεμφαδένες. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση (Cox Regression) που ακολούθησε, ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες βιοχημικής υποτροπής παρέμειναν ο βαθμός αγγειογένεσης (MVD), η ανοσοϊστοχημικκή έκφραση της bcl2 καθώς και η παρουσία διήθησης περιπροστατικών ιστών.Συμπερασματικά θεωρούμε ότι η μελέτη του βαθμού αγγειογένεσης ενός καρκινώματος με την ανοσοϊστοχημική έκφραση του CD34 καθώς και η ανοσοϊστοχημική έκφραση της bcl2 μπορεί να είναι χρήσιμοι ιστικοί δείκτες για την πρόβλεψη βιοχημικής υποτροπής σε ασθενείς με κλινικά εντοπισμένο προστατικό καρκίνωμα μετά από ριζική προστατεκτομή. Οι ασθενείς που εμφανίζουν αυξημένη αγγειογένεση και υπερέκφραση bcl2 θα μπορούσαν να θεωρηθούν υποψήφιοι για περαιτέρω θεραπευτικές παρεμβάσεις. Για την τεκμηρίωση όμως των ευρημάτων αυτών απαιτούνται προοπτικές μελέτες με μεγάλο αριθμό ασθενών και μακρύ χρονικό διάστημα κλινικής παρακολούθησης ώστε οι ιστικοί δείκτες αυτοί να αποτελόσουν στη συνέχεια μέρος της καθημερινής ιστολογικής μελέτης προστατικών καρκινωμάτων και να καθορίσουν νέες θεραπευτικές στρατηγικές.