Μελέτη του μηχανισμού της αιμόστασης στα μικρά για την ηλικία κύησης νεογνά

Abstract

Haemostasis is the complex physiological system that regulates the cessation of blood loss from damaged blood vessels. Understanding the physiologic mechanism of the clotting cascade has been a matter of interest for almost two centuries and still there are points to be clarified. Very few studies refer to the levels of coagulation factors during the neonatal period. Among these which have been published, it becomes apparent that coagulation factors' levels in healthy preterm and term neonates are lower compared to these of adult population. Furthermore, small for gestation age (SGA) neonates - both term and preterm - are at higher risk for thromboembolic episodes compared to the appropriate for gestation age (AGA). Moreover, there is an increased incidence of complications such as necrotizing enterocolitis - where thrombosis of enteral capillaries is implicated - and disseminated intravascular coagulation. Massive pulmonary hemorrhage has been reported as cause of death in a newborn with severe intrauterine retardation. The mechanism of haemostasis disorders is not completely clarified. The objective of this research was to study the mechanism of haemostasis in SGA term and preterm neonates. Three hundred seventeen (317) neonates, 188 term and 139 preterm were studied. Of the term neonates, 90 were SGA - 62 of whom were female – and98 AGA – 44 of whom were female. The median gestational age and birth weight were 38.9±1 weeks and 2318±238g respectively. For the AGA neonates median gestational age 39±1 weeks and the median birth weight was3317±357g. The group of preterm neonates consisted of 68 SGA - 43 of whom were female - and 71 AGA - 34 of whom were female. For the SGA neonates the median gestational age was 34.6±2.1 weeks and the median birth weight was 1830±549g. For the AGA neonates median gestational age33.7±2.8 weeks and the median birth weight was 2330±695g. Blood samples were obtained within 30 minutes following birth and before the administration of vitamin K. Investigation included: PT, INR, APTT, fibrinogen, coagulation factors II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII, vWillebrand factor, protein C and free protein S, antithrombin (AT), APCR, tPA and PAI-1. The independent t-test or the Mann-Whitney U test was used to compare the differences between the values of haemostatic parameters. Statistical analysis revealed significantly prolonged PT, increased INR and elevated levels of tPA (p<0.015, 0.01 and 0.002 respectively) and a significant decrease in the values of XII and free protein S (p<0.045 and 0.007respectively) in the SGA full term neonates. The two groups had similar demographic characteristics (except from birth weight), without significant differences in the values of other haemostatic parameters. In the groups of preterm neonates a statistically significant decrease was found in fibrinogen, factor VIII and PAI-1 (p<0.029, 0.041 and 0.019 respectively) and significant increase in APCR and tPA (p<0.017 and 0.021 respectively). In the SGA full term neonates the prolongation of PT and increase of INR predispose to haemorrhagic events, but the increased levels of tPA and decreased levels of PS and factor XII preserve the haemostatic balance. In the preterm neonates the low levels of fibrinogen predispose to haemorrhagic events, but the increased levels of APCR and factor VIII serve the preservation the haemostatic equilibrium. Increased levels of tPA resulted in an increase ofPAI-1 in an attemption of the organism to maintain its haemostatic balance. These findings were not accompanied by clinical manifestations of altered haemostasis.

Η αιμόσταση είναι ένα σύνθετο φυσιολογικό σύστημα που ρυθμίζει τη διακοπή της απώλειας αίματος από τα κατεστραμμένα αιμοφόρα αγγεία. Η προσπάθεια ερμηνείας του φαινομένου της πήξεως του αίματος ήταν και είναι αντικείμενο μελέτης πολλών ερευνητών για περισσότερο από δύο αιώνες και ακόμη δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως. Στη διεθνή βιβλιογραφία υπάρχουν περιορισμένες μελέτες που να προσδιορίζουν τις τιμές των παραγόντων αιμόστασης κατά τη νεογνική ηλικία. Από αυτές που έχουν δημοσιευθεί μέχρι σήμερα, τα επίπεδα των παραγόντων πήξεως στα υγιή πρόωρα και τελειόμηνα νεογνά έχουν βρεθεί χαμηλά σε σύγκριση με τα επίπεδα των ενηλίκων. Επιπλέον τα μικρά για την ηλικία κύησης νεογνά (Small for Gestation Age-SGA), τόσο τα προώρα όσο και τα τελειομήνα, έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε σχέση με τα κανονικά για την ηλικία κύησης (Appropriate for Gestation Age-AGA) νεογνά. Επίσης, παρουσιάζουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης επιπλοκών, όπως νεκρωτική εντεροκολίτιδα, στην παθοφυσιολογία της οποίας εμπλέκεται και η θρόμβωση των εντερικών τριχοειδών καθώς και διάχυτη ενδαγγειακή πήξη. Ταυτόχρονα, μαζική πνευμονική αιμορραγία έχει αναφερθεί ως αιτία αιφνίδιου ανεξήγητου θανάτου σε νεογνό με σοβαρή ενδομήτρια καθυστέρηση. Ο μηχανισμός πρόκλησης διαταραχών στην αιμόσταση δεν είναι διευκρινισμένος. Σκοπός της παρούσας εργασίας ήταν η μελέτη του μηχανισμού της αιμόστασης των SGA τελειόμηνων και πρόωρων νεογνών. Την ομάδα μελέτης αποτέλεσαν συνολικά 317 νεογνά, από τα οποία τα 188ήταν τελειόμηνα και τα 139 πρόωρα. Την ομάδα των τελειόμηνων νεογνών αποτέλεσαν 90 SGA, από τα οποία τα 62 ήταν θήλεα και 98 AGA νεογνά, από τα οποία τα 44 ήταν θήλεα. Τα SGA τελειόμηνα νεογνά είχαν μέση ηλικία κύησης (ΗΚ) 38.9±1 εβδομάδες και μέσο βάρος γέννησης (ΒΓ) 2318±238g, ενώ τα αντίστοιχα AGA νεογνά είχαν ΗΚ 39±1 εβδομάδες και ΒΓ 3317±357g.Την ομάδα των προώρων νεογνών αποτέλεσαν 68 SGA νεογνά, από τα οποία τα 43 ήταν θήλεα και 71 AGA νεογνά από τα οποία τα 34 ήταν θήλεα. Τα SGA πρόωρα νεογνά είχαν μέση ηλικία κύησης (ΗΚ) 34.6±2.1 εβδομάδες και μέσο βάρος γέννησης (ΒΓ) 1830±549g, ενώ τα αντίστοιχα AGA νεογνά είχαν ΗΚ33.7±2.8 εβδομάδες και ΒΓ 2330±695g. Η αιμοληψία γινόταν αμέσως μετά τον τοκετό και πριν τη χορήγηση βιταμίνης Κ. Η μελέτη περιελάβανε τις παραμέτρους: PT, INR, APTT, ινωδογόνο, παράγοντες πήξης II, V, VII, VIII, IX, Χ, ΧΙ, XII, vWF, πρωτεΐνη C και S, AT, APCR, tPA και PAI-1. Η σύγκριση των αποτελεσμάτων μεταξύ των 2 ομάδων έγινε με t-test ή με Mann-Whitney U test, ανάλογα με την κατανομή των τιμών κάθε μεταβλητής. Όσον αφορά στα τελειόμηνα νεογνά παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση σε PT, INR και t-PA (p<0.015, 0.01 και 0.002 αντίστοιχα) και μείωση στα επίπεδα XII και PS (p<0.045 και 0.007 αντίστοιχα) στα SGA τελειόμηνα νεογνά. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στις άλλες παραμέτρους. Για την ομάδα των προώρων νεογνών παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική χαμηλότερη τιμή στο ινωδογόνο, στον παράγοντα VIII και στον PAI-1 (p<0.029, 0.041 και 0.019 αντίστοιχα) και αύξηση στην APCR και στον tPA (p<0.017 και 0.021 αντίστοιχα). Στα SGA τελειόμηνα νεογνά η παράταση του PT και του INR προδιαθέτουν για αιμορραγικά επεισόδια, όμως τα αυξημένα επίπεδα των tPA καθώς και τα μειωμένα των PS και XII, βοηθούν στη διατήρηση της αιμοστατικής ισορροπίας. Στα πρόωρα νεογνά τα ελαττωμένα επίπεδα του ινωδογόνου προδιαθέτουν για αιμορραγικά επεισόδια, όμως τα αυξημένα επίπεδα της APCR και του παράγοντα VIII βοηθούν στη διατήρηση της αιμοστατικής ισορροπίας. Τα αυξημένα επίπεδα του tPA συνοδεύτηκε και από αύξηση του PAI-1 στην προσπάθεια του οργανισμού να διατηρήσει την ισορροπία στην αιμόστασή του. Τα ευρήματα μας, δεν συνοδεύονταν από κλινική συμπτωματολογία.