Σημασία της τριμεταζιδίνης στη μείωση της μυοκαρδιακής νέκρωσης και στην πρόγνωση μετά από επεμβάσεις αορτοστεφανιαίας παράκαμψης και αγγειοπλαστικής

Abstract

The aim of this study is to evaluate whether the administration of piperazine derivative trimetazidine (TMZ) in patients before and after revascularization procedures -PCI and CABG- minimizes the PCI/CABG induced myocardial damage. Trimetazidine exerts its anti-ischaemic effect on the heart using a metabolic pathway. TMZ reduces fatty acid oxidation, stimulates glucose oxidation and induces further ATP production. This is accomplished by a selective inhibition of long chain 3-KAT enzyme of free fatty acid β-oxidation. In conditions of ischaemia, the preferential breakdown of glycogen improves energy metabolism, because ATP resynthesis requires less oxygen. TMZ exerts its antiischaemic properties without reducing oxygen consumption or increasing oxygen supply, since no significant changes in heart rate, blood pressure or rate-pressure product have been observed. Hundred patients who underwent revascularization procedure were included in this study. More specifically, 51 patients who underwent PCI formed two groups, Group A-trimetazidine group (n=27) and Group B-traditional therapy group (n=24) and 49 patients who underwent CABG formed groups C-trimetazidine group (n=23) and D-traditional therapy (n=26), respectively. All patients received conventional antianginal therapy and patients of Groups A and C received, in addition, 20mgr trimetazidine orally every 8h, started 15 days before revascularization and continued for three months after the procedure. A detailed medical history was taken from each patient (sex, age, BMI, risk factors of coronary artery disease, previous medical history) and angiographic findings were registered as well as the exact coronary artery location where PCI or CABG was performed. A complete biochemical examination was performed for each patient 24h after revascularization, except from patient’s lipidaemic profile, which was defined before revascularization procedure. Serum troponine I and CK-MB levels were measured before revascularization, 6h, 24h and 48h afterwards, in order to determine the size of myocardial damage caused. 2D cardiac ECHO was performed in each patient before revascularization and it was repeated one and three months afterwards. All ECHO measurements were performed in the same ECHO laboratory. Left ventricular (LV) dimensions and ejection farction (EF) were measured each time. Global and regional left ventricular wall motion were estimated while hypokinetic, akinetic or dyskinetic regions were noted. EF was considered as good when it was measured ≥50%, moderate when EF=35-50% and poor when EF≤35%. Antianginal therapy administered after PCI was recorded for each patient of two groups. Conventional antianginal treatment includes b-blockers, ACE-inhibitors, statins, nitrates, aspirin, and clopidogrel. The revascularization procedure outcome was checked in one and three months` time for each patients and rehospitalization was recorded. Fifty one patients, 40 men and 11 women, formed the two groups of patients who underwent PCI. Group A patients aged 63.2, while patients of group B, 61.7 years old. The frequency of occurrence of CAD risk factors among these patients was: hypertension 66% in group A-60% in group B, diabetes mellitus 15% and 12% respectively, smoking 52% and 56%, hypercholesterolaemia 52% and 60%, family CAD history 30% and 32%, luck of exercise 77% and 76%, BMI 26,6 in group A and 27,2 in group B. There were no statistically significant differences in terms of sex, age BMI, risk factors and previous medical history as well as medical treatment before and after PCI between two groups. Statistical analysis of troponine I and CK-MB levels measurements showed that trimetazidine administration minimizes myocardial damage caused during PCI procedure, but does not influence other biochemical parameters measured. Referring to global and regional wall motion of LV, there is a statistically significant improvement of both EF and hypokinetic, dyskinetic or akinetic regions of LV in patients of group A, who received additionally trimetazidine. More specifically, 11 patients of group A had EF<50% before PCI, but only three of them still had EF<50% after one months` time and just one in three months` time. On the other hand, 8 patients of group B had EF<50% before PCI, four patients after one and three months` time. Statistically significant improvement of both posterior and inferior wall motion was detected in patients of group A. No statistically significant difference was found between two groups, referring to rehospitalization for acute coronary events. Restenosis occurred in one patient of group B three months after PCI. The same procedure was followed in order to process data of 49 patients who underwent CABG – 36 men and 13 women. Patients of group C aged 65.7 years old and patients of group D 65.1 years old, respectively. The frequency of occurrence of CAD risk factors was: hypertension 78% in group C-77% in group D, diabetes mellitus 48% and 38% respectively, smoking 52% and 65%, hypercholesterolaemia 57% and 65%, family CAD history 26% and 31%, luck of exercise 87% and 85%, BMI 27.3 in group C and 27.6 in group D. There were no statistically significant differences in terms of sex, age BMI, risk factors and previous medical history as well as medical treatment before and after CABG between two groups. Positive effects of trimetazidine administration in size of myocardial damage resulted after statistical analysis of troponine I and CK-MB measurements of patients underwent CABG. As a result, trimetazidine appears to minimizes CABG induced myocardial necrosis, but do not affect other biochemical parameters. Global and regional wall motion was improved too, after trimetazidine administration. More specifically, 10 patients of group C had EF<50% before CABG, five patients had EF<50% after one months` time and four in three months` time. Referring to group D, 8 patients had EF<50% before PCI, whose EF measurement remained <50% after one month and four patients had EF<50% in three months` time. Statistically significant improvement of regional wall motion was recorded, especially referring to inferior wall motion, in patients of group C. No statistically significant difference was found between two groups, referring to rehospitalization for acute coronary events.

Αντικείμενο της παρούσας διδακτορικής διατριβής αποτελεί η θέση του μεταβολικού παράγοντα τριμεταζιδίνη στη θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών που υποβάλλονται σε επέμβαση επαναιμάτωσης. Ειδικότερα, εξετάστηκε η συμβολή της τριμεταζιδίνης στη μείωση της μυοκαρδιακής νέκρωσης που προκαλείται κατά τη διάρκεια αορτοστεφανιαίας παράκαμψης και αγγειοπλαστικής. Μελετήθηκαν 100 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε επέμβαση επαναιμάτωσης, 51 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε αγγειοπλαστική και 49 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε αορτοστεφανιαία παράκαμψη στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ. Οι 51 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε αγγειοπλαστική διαχωρίστηκαν σε δύο επιμέρους ομάδες: την ομάδα Α (n=27) οι οποίοι έλαβαν τριμεταζιδίνη, πέραν της συμβατικής αντιστηθαγχικής αγωγής και την ομάδα Β (n=24) οι οποίοι έλαβαν αποκλειστικά την συμβατική αντιστηθαγχική αγωγή. Κατά αναλογία, οι 49 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε αορτοστεφανιαία παράκαμψη σχημάτισαν τις ομάδες Γ (n=23) και Δ (n=26). Οι ασθενείς των ομάδων Α και Γ έλαβαν τριμεταζιδίνη σε δοσολογία 20mg τρεις φορές ημερησίως, για διάστημα 15 τουλάχιστον, ημερών προ της επέμβασης επαναιμάτωσης και για 3 μήνες μετά. Στο σύνολο των ασθενών λήφθηκε λεπτομερές ιστορικό (καταγραφή προδιαθεσικών παραγόντων στεφανιαίας νόσου, προηγούμενο καρδιολογικό ιστορικό, παρούσα νόσος που οδήγησε στη διενέργεια στεφανιογραφικού ελέγχου και επακόλουθη επέμβαση επαναιμάτωσης), καταγραφή των ευρημάτων του στεφανιογραφικού ελέγχου και των θέσεων διενέργειας αγγειοπλαστικής ή τοποθέτησης αορτοστεφανιαίας παρακάμψης κατά την επέμβαση επαναιμάτωσης. Η έκταση της προκαλούμενης μυοκαρδιακής νέκρωσης εκτιμήθηκε με την καταγραφή των επιπέδων τροπονίνης Ι και CK-MB προ της επέμβασης επαναιμάτωσης, 6 ώρες, 24 ώρες και 48 ώρες μετά. Για την λήψη ολοκληρωμένης εικόνας καταγράφηκαν οι τιμές του πλήρους εργαστηριακού ελέγχου σε κάθε ασθενή, 24 ώρες μετά την επέμβαση επαναιμάτωσης, με εξαίρεση το λιπιδαιμικό προφίλ που προσδιορίστηκε κατά την εισαγωγή του ασθενούς. Οι ασθενείς, στο σύνολό τους, υποβλήθηκαν σε υπερηχογραφικό έλεγχο λειτουργικότητας της αριστερής κοιλίας, με καθορισμό κλάσματος εξώθησης και προσδιορισμό των υποκινητικών, δυσκινητικών ή ακινητικών περιοχών στα χρονικά σημεία προ της επέμβασης επαναιμάτωσης, ένα μήνα και τρεις μήνες μετά. Επίσης, καταγράφηκε η φαρμακευτική αγωγή προ και μετά τις επεμβάσεις επαναιμάτωσης, καθώς και η έκβαση του ασθενούς σε χρονικό ορίζοντα ενός και τριών μηνών. Στο σύνολο των 51 ασθενών που υποβλήθηκαν σε αγγειοπλαστική (40 άνδρες-78,4%, 11 γυναίκες), οι προδιαθεσικοί παράγοντες ΣΝ στις ομάδες Α και Β παρουσίασαν την εξής συχνότητα εμφάνισης: Αρτηριακή υπέρταση 66% και 60% αντίστοιχα, σακχαρώδης διαβήτης 15% και 12%, κάπνισμα 52% και 56%, υπερχοληστερολαιμία 52% και 60%, θετικό καρδιολογικό οικογενειακό ιστορικό 30% και 32%, έλλειψη συστηματικής άσκησης 77% και 76%, ΒΜΙ 26,6 και 27,2. Η ηλικία των ασθενών των δύο ομάδων ήταν 63,2 και 61,7 έτη αντίστοιχα, ενώ ιστορικό προηγούμενης ΣΝ παρουσίαζε το 55,5% και 62,5% των ασθενών των δύο ομάδων. Η στατιστική μελέτη των εξειδικευμένων δεικτών της τροπονίνης Ι και της CK-MB απέδειξε ότι η ομάδα ασθενών που έλαβε τριμεταζιδίνη παρουσιάζει μειωμένα επίπεδα αυτών, γεγονός που συνεπάγεται μικρότερης έκτασης προκαλούμενη μυοκαρδιακή νέκρωση. Η στατιστική επεξεργασία των μετρήσεων των υπόλοιπων παραμέτρων του εργαστηριακού ελέγχου έδειξε ότι δεν υπάρχει στατιστικά σημαντική επίδραση της τριμεταζιδίνης. Στατιστικά σημαντική βελτίωση του κλάσματος εξώθησης και των υποκινητικών, δυσκινητικών και ακινητικών περιοχών της αριστερής κοιλίας παρατηρήθηκε στους ασθενείς της ομάδας Α της τριμεταζιδίνης. Ειδικότερα, οι 11 ασθενείς με EF<50% προ της αγγειοπλαστικής περιορίστηκαν σε 3, ένα μήνα μετά και σε έναν τρεις μήνες μετά, στην ομάδα της τριμεταζιδίνης. Στην ομάδα Β (ομάδα ελέγχου) οι 8 ασθενείς με EF<50% προ αγγειοπλαστικής περιορίζονται σε 4 έναν και τρεις μήνες μετά. Στατιστικά σημαντική βελτίωση παρατηρείται στην τμηματική κινητικότητα της αριστερής κοιλίας των ασθενών της ομάδας Α της τριμεταζιδίνης, όσον αφορά στο πρόσθιο, όσο και στο κάτω τοίχωμα της αριστερής κοιλίας. Τέλος, στο σκέλος της χορηγούμενης φαρμακευτικής αγωγής όσο και της έκβασης ένα και τρεις μήνες μετά, δεν παρατηρείται στατιστικά σημαντική διαφοροποίηση μεταξύ των ασθενών των δύο ομάδων. Παρόμοια μελέτη και επεξεργασία δεδομένων πραγματοποιήθηκε και για τους 49 ασθενείς (36 άνδρες-73,5% και 13 γυναίκες) που υποβλήθηκαν σε αορτοστεφανιαία παράκαμψη. Ειδικότερα, η συχνότητα εμφάνισης των προδιαθεσικών παραγόντων στις ομάδες Γ και Δ είναι: Αρτηριακή υπέρταση 78% και 77% αντίστοιχα, σακχαρώδης διαβήτης 48% και 38%, κάπνισμα 52% και 65%, υπερχοληστερολαιμία 57% και 65%, θετικό καρδιολογικό οικογενειακό ιστορικό 26% και 31%, έλλειψη συστηματικής άσκησης 87% και 85%, ΒΜΙ 27,3 και 27,6. Η ηλικία των ασθενών των δύο ομάδων ήταν 65,7 και 65,1 έτη αντίστοιχα, ενώ ιστορικό προηγούμενης ΣΝ παρουσίαζε το 39% και 50% των ασθενών των δύο ομάδων. Η επεξεργασία των τιμών τροπονίνης Ι και CK-MB των ασθενών της ομάδας Γ που έλαβαν τριμεταζιδίνη οδήγησε στο συμπέρασμα ότι υπάρχει στατιστικά σημαντική μείωση των επιπέδων τους συγκριτικά με τους ασθενείς της ομάδας Δ. Δεν αποδείχθηκε στατιστικά σημαντική επίδραση της τριμεταζιδίνης στις υπόλοιπες παραμέτρους του εργαστηριακού ελέγχου. Όσον αφορά στην επίδραση της τριμεταζιδίνης στο κλάσμα εξώθησης και την τμηματική κινητικότητα της αριστερής κοιλίας, εμφανίζεται στατιστικά σημαντική. Έτσι, οι 10 ασθενείς με EF<50% προ της αορτοστεφανιαίας παράκαμψης, περιορίζονται σε 5, ένα μήνα μετά και 4 τρεις μήνες μετά, στην ομάδα Γ. Στην ομάδα Δ (ομάδα ελέγχου) οι 8 ασθενείς με EF<50% προ CABG παραμένουν 8 ένα μήνα μετά και ελαττώνονται σε 4 τρεις μήνες μετά. Στατιστικά σημαντική βελτίωση παρατηρείται στην τμηματική κινητικότητα της αριστερής κοιλίας των ασθενών της ομάδας Γ, ιδίως όσον αφορά την κινητικότητα του κατωτέρου τοιχώματος. Τέλος, στο σκέλος της χορηγούμενης φαρμακευτικής αγωγής όσο και της έκβασης ένα και τρεις μήνες μετά, δεν παρατηρείται στατιστικά σημαντική διαφοροποίηση μεταξύ των ασθενών των δύο ομάδων.