Η επίδραση του τοπικού αναισθητικού υδροχλωρικής λεβοβουπιβακαΐνης (levobupinacaine HCI) στον πηκτικό μηχανισμό

Abstract

The ascertainment during the past 25 years that after the administration of local anaesthetics, except the interruption of painful conductance (analgesia), peripheral or central vasodilation occurs in the arterial as well as in the venous bed in addition to disturbances of the coagulation mechanism (e.g. lidocaine inhibits the platelet function and increases fibrinolysis), led to the investigation of these mechanisms and especially the behaviour of certain local anaesthetics (amides). This effect during the perioperative period may be beneficial as lower limb deep vein clotting formation is avoided. It may also be undesirable in case of intraoperative or postoperative haemorrhage. Therefore, the presence of an amide type local anaesthetic in the epidural space might: i. contribute to the therapeutic failure of an Epidural Blood Patch (EBP) which is often used for the management of an accidental Post Dural Puncture Headache (PDPH) in order to limit the further leakage of cerebrospinal fluid. ii. increase/worsen the haemorrhage due to accidental rupture of an epidural vein. The above mentioned conditions might induce ischaemia of the spinal cord. Levobupivacaine HCl or Chirocaine® is the newest amide type local anaesthetic used nowadays in clinical practice for epidural anaesthesia and analgesia. Till now, its effect on the coagulation mechanism in vivo has not been investigated. The scarce references concern in vitro or ex vivo approaches using thromboelastography. Technological revolution in the domain of molecular biology led to the use of the new susceptible molecular indicators for the investigation of coagulation [e.g. F1+2 prothrombin fragments, thrombin antithrombin complex (TAT)] and fibrinolysis [ddimers]. Therefore, the in vivo investigation of thrombotic or fibrinolytic situations due to the epidural administration of 0.75% levobupivacaine is an interesting research topic for the assessment of its effect on coagulation. The former mentioned investigation is the object/purpose of the present research clinico-laboratory study. The use of contemporary susceptible molecular indicators for the assessment of coagulation and fibrinolysis in in vivo situations makes this study original. The study is a clinico-laboratory one. The initial protocol outline included two (2) groups of adult volunteers: - Group A: Healthy adult volunteers (15) out of which 12 were enrolled as they complied to the protocol criteria (ASA - PS I). They received after informed consent 1.5 mg/kg b.w of 0.75% levobupivacaine i.m. in the vastus lateralis muscle of the lower limb. - Group B: Adult patients (43) out of which 31 were enrolled as they complied to the protocol criteria (ASA- PS I-II). They were administered after informed consent 1.5 mg/kg b.w 0.75% levobupivacaine epidurally and they underwent surgical hernia repair with the use of a plexus technique. Finally, all Group A volunteers, who were supposed to be the reference group in which the effect of levobupivacaine alone without any surgical stimulus was to be investigated, were excluded for the following reasons: a. The patients in Group B constitute per se their own reference during the control phase (C), i.e. during the phase of the effect of neither the anaesthetic nor the surgical factor. b. There was no reference of the i.m. use of levobupivacaine and therefore no knowledge about its pharmacokinetics and dosage. c. The number of volunteers was too small (n=12) in order to obtain specific and safe conclusions as to the effect of levobupivacaine on the coagulation when administered i.m. Therefore, the present study includes solely the patients in Group B who underwent surgical repair of their hernia. So, everything mentioned below is refered to the patients of Group B. All patients received premedication with per os diazepam according to body weight and age 45 min prior to epidural anaesthesia. An i.v. catheter was inserted in the upper limb for the administration of fluids and medication, whilst another one was inserted in the radial artery of the same limb for the invasive monitoring of blood pressure and blood samples. In all patients, except basic monitoring (E.C.G., H.R., SpO₂, ETCO₂ and NIBP), invasive BP measurement (BPS, BPD) was performed via the radial artery and withdrawal of blood samples were done for the measurement of the prothrombotic indicators (INR/PT, PTT, F1+2, TAT) and the fibrinolytic factor D – dimers. Haemodynamic measurements (HR, BPs, BPD and SpO₂) were done every 10, 20, 40, 60 min as well as during phases C, I, II, III when blood withdrawal was performed in order to estimate the reaction of the coagulation mechanism. Phase C = Control, without any intervention or drug administration. Phase I = 60΄ after epidural levobupivacaine administration prior to surgical incision. Phase II = 120΄ after epidural levobupivacaine administration and 60΄ post surgical incision. Phase III = 24 hours after epidural levobupivacaine administration. On each patient’s chart, time to anaesthetic block and its height at the corresponding dermotome was recorded every 10, 20, 40 and 60 min. At the same time any motor block was also recorded using the Bromage Scale. In order to detect or not any changes in the coagulation parameters, the susceptible molecular indicators were compared between phases and adverse reactions recorded. All patients with a history of coagulation disorders were excluded as well as those who received (within 7-10 days) drugs known for their effect on it. Except for usual laboratory tests (PT, INR and PTT ), the safe and specific assessment of coagulation was obtained by the determination of the changes in a) F1+2 prothrombin fragments b) TAT complex and c) fibrin degradation products (d-dimers). The levels of F1+2 prothrombin fragments were performed via immunoenzymatic assay (ELISA method) using monoclonic antibodies against F1+2 fragments. Likewise, TAT levels were performed via immunoenzymatic assay using monoclonic antibodies against TAT complex. Finally, the quantitative assay of plasma d-dimer was performed via immunoenzymatic assay using monoclonic antibodies against ddimers. During the first pilot calculations of the protocol, the power of the study was estimated. We focused on the limitation of the two basic errors of an experimental or clinical-laboratory trial. Type I Error was limited to a significance level a = 0.05. Type II Error was limited by the increase in the power of the study. Therefore, an a priori/ad hoc power analysis using the program G* power was performed. The study power for up to 30 patients in each Group A & B respectively, was 0.77 and the effect size = 0.25 with a confidence interval of at least a = 0.05. Patients’ demographics, in group B patients, were the following (mean ± SEM): N= 31, male(s) = 31, female(s) = 0, Age (years) = 56.45± 2.33, B.W.(kg) = 80.03 ± 2.37, Height (m) = 1.75 ± 0.01, ASA-PS: I = 13, II= 18 Statistical analysis of the patients’data who underwent surgery relative to the effect of levobupivacaine on coagulation was performed using SPSS 13.0 program for Windows (SPSS 13.0 , Chicago , IL). A Friedman’s non parametric test was performed as our data do not follow a normal distribution (Kolgomorov & Shapiro tests, p 0.05. - For F1+2 prothrombin fragments: Friedman’s test was statistically significant [x² (3, N=31) =16.12 p= 0.001]. Individual statistically significant intragroup differences were found with Bonferoni adjustment between phases C and II ( z= - 3.606, p<0.001 ) and phases I- II ( z = - 3.596, p<0.001 ). The non statistically significant intra-group differences between phases C and I show the lack of effect of levobupivacaine on coagulation as it is the sole factor that is present in phase I. The statistically significant differences between phases C-II and I-II disclose, with no doubt, the effect of the surgical stimulus on the mobilization of the coagulation mechanism as p<0.001]. Individual statistically significant intra-group differences (Bonferroni Adjustment) were found in phases C - III ( z= - 4.861, p<0.001 ) and I-III ( z= - 4.566, p<0.001 ) and II - II ( z= - 3.949, p<0.001 ). The statistically significant differences between phases C - III and I - III confirm, without any doubt, the surgical effect on the mobilization of the coagulation mechanism as p< 0.001. - Finally, for the TAT complex indicator, Friedman’s test was statistically significant [x² (3, N=31)=57.68, p<0.001]. Individual intra-group statistically significant differences (Wilcoxon paired test, Bonferroni Adjustment) were found between phases C - I ( z= -4.537, p<0.001), C - II ( z= -4.841, p<0.001), C - III ( z= -4.195, p<0.001), I - II ( z= -3.646, p<0.001), and II - III( z=-4.743, p<0.001). All comparisons were statistically significant (p<0.001) except between phases I - III. Initially, according to the results of our study, TAT complex indicator seems to be mobilized during phase I where the effect of the anaesthetic agent is anticipated . Its effect may seem controversial compared to F1+2 prothrombin fragments’ one and D-dimers’ one. Actually, this is not the case as TAT complex indicator is extremely susceptible and high values of it are anticipated and are attributed to the epidural anaesthesia technique or to the puncture of local blood vessels during epidural approach. As a conclusion, the results of the present study show that levobupivacaine administered epidurally does not seem to induce clinically significant changes in coagulation and fibrinolysis. The clinical significance of the results follows: 1. The presence of levobupivacaine in the epidural space does not seem to contribute to the therapeutic failure of an Autologous Epidural Blood Patch (AEBP) following the accidental puncture of the dura matter (beneficial effect) during: i. insertion of the Tuohy needle in the epidural space and ii. the shift of the epidural catheter which was placed for postoperative analgesia after which there is a significant leakage of CSF. Therapeutically 20 ml of autologous blood is injected in the epidural space in order to occlude the puncture. 2. The presence of levobupivacaine is unlikely to enhance haemorrhage (possible beneficial effect) when a blood vessel has been accidentally punctured in the epidural space and the risk of spinal cord ischemia is possible due to the pressure effect of the haematoma in the epidural space. 3. On the other hand, the non effect of levobupivacaine on the coagulation mechanism, during the perioperative period, does not seem beneficial so as to avoid deep vein thrombosis of the lower limbs and the likelihood of pulmonary embolism after major abdominal and lower limb interventions that require long term immobilization.

Η διαπίστωση, κατά την τελευταία 25ετία, ότι κατά τη χορήγηση τοπικών αναισθητικών εκτός από τη διακοπή της επώδυνης αγωγιµότητας (πρόκληση αναλγησίας) προκαλείται αγγειοδιαστολή περιφερικού και κεντρικού τύπου, τόσο στο αρτηριακό όσο και στο φλεβικό δίκτυο, καθώς και µεταβολές του πηκτικού µηχανισµού (π.χ. η λιδοκαΐνη αναστέλλει τη λειτουργία των αιµοπεταλίων και αυξάνει την ινωδόλυση) οδήγησε σε έρευνα των µηχανισµών των µεταβολών αυτών και επιπλέον της συµπεριφοράς ορισµένων τοπικών αναισθητικών (τύπου αµιδίων). Η δράση αυτή, κατά την περιεγχειρητική περίοδο, µπορεί να είναι ευεργετική καθώς αποφεύγεται η θρόµβωση των εν τω βάθει φλεβών των κάτω άκρων. Μπορεί, όµως, να είναι ανεπιθύµητη σε περίπτωση χειρουργικής ή µετεγχειρητικής αιµορραγίας. Συνεπώς, ενδέχεται η παρουσία τοπικού αναισθητικού τύπου αµιδίου στον επισκληρίδιο χώρο: 1. Να συµβάλλει στην αποτυχία ενός θεραπευτικού αιµατικού πωµατισµού (ΕΒΡ, Epidural Blood Patch), ο οποίος χρησιµοποιείται συχνά για τη θεραπεία της κεφαλαλγίας µετά από ατυχηµατική τρώση της σκληράς µήνιγγος και προστατεύει από την περαιτέρω εκροή του εγκεφαλονωτιαίου υγρού (ΕΝΥ) και 2 . Να επαυξήσει/επιτείνει την αιµορραγία λόγω ατυχηµατικής τρώσης επισκληριδίου αγγείου, καταστάσεις οι οποίες µπορεί να προκαλέσουν ισχαιµία του Νωτιαίου Μυελού. Η Υδροχλωρική Λεβοβουπιβακαΐνη (Levobupivacaine HCl) ή Chirocaine ® είναι το νεώτερο αµιδικό τοπικό αναισθητικό που χρησιµοποιείται στην κλινική πράξη όλο και συχνότερα για επισκληρίδια αναισθησία και αναλγησία. Μέχρι σήµερα, οι επιδράσεις της στην πήξη, in vivo, δεν έχουν διερευνηθεί. Οι ελάχιστες βιβλιογραφικές αναφορές αφορούν in vitro ή ex vivo µόνο προσεγγίσεις και µε τη µέθοδο της θροµβολεστογραφίας. Η τεχνολογική επανάσταση στον τοµέα της µοριακής βιολογίας οδήγησε στη χρήση νέων µοριακών δεικτών ευαισθήτων στην αξιολόγηση της πήξεως [π.χ. F1+2 θραύσµατα προθροµβίνης (F1+2 prothrombin fragments) και σύµπλεγµα θροµβίνηςαντιθροµβίνης (ΤΑΤ complex, Thrombin-antithrombin complex)] και της ινωδόλυσης [δ-διµερή (d-dimers)]. Συνεπώς, η δυνατότητα διερεύνησης in vivo θροµβοτικών ή ινωδολυτικών καταστάσεων στο αίµα από την επισκληρίδια χορήγηση λεβοβουπιβακαΐνης 0,75% αποτελεί ενδιαφέρον θέµα σύγχρονης έρευνας για την αξιολόγηση τυχόν επίδρασής της στον πηκτικό µηχανισµό και αποτελεί τον σκοπό της παρούσης κλινικοεργαστηριακής µελέτης. Η χρήση σύγχρονων µοριακών δεικτών, ευαισθήτων στην αξιολόγηση της πήξεως και ινωδόλυσης, και µάλιστα σε in vivo καταστάσεις, αποτελεί την πρωτοτυπία της µελέτης. Η µελέτη είναι κλινικοεργαστηριακή και το γενικό περίγραµµα του πρωτοκόλλου αρχικά περιελάµβανε 2 οµάδες Ενηλίκων Εθελοντών: Α. Ενήλικες Υγιείς Εθελοντές, 15, από τους οποίους επελέγησαν οι 12 διότι πληρούσαν τα κριτήρια του πρωτοκόλλου, κλάσης I κατά ASA, οι οποίοι αποτελούσαν την οµάδα Α, και οι οποίοι έλαβαν, µετά από ενυπόγραφη συναίνεση, ενδοµυϊκά 1,5mg/kg Β.Σ λεβοβουπιβακαΐνη 0,75% στον έξω πλατύ µυ του µηρού του κάτω άκρου. Ενήλικες Ασθενείς, 43, από τους οποίους οι 31 επελέγησαν διότι πληρούσαν τα κριτήρια του πρωτοκόλλου, φυσικής κατάστασης I-II κατά ASA, και οι οποίοι έλαβαν επισκληριδίως, µετά από ενυπόγραφη συναίνεση, 1,5mg/kg Β.Σ. λεβοβουπιβακαΐνη 0,75%, και υπεβλήθησαν σε χειρουργική αποκατάσταση/πλαστική βουβωνοκήλης µε την τεχνική της τοποθέτησης πλέγµατος και απετέλεσαν την οµάδα Β. Στη συνέχεια, απεκλείσθησαν από τη µελέτη οι Εθελοντές της οµάδος Α, οι οποίοι θα εχρησιµοποιούντο ως µάρτυρες για την επίδραση µόνης της λεβοβουπιβακαΐνης χωρίς τη χρήση χειρουργικού παράγοντος, µε το σκεπτικό ότι: α. Οι ίδιοι οι ασθενείς της οµάδος Β αποτελούν την καλύτερη οµάδα ελέγχου ως µάρτυρες του εαυτού τους κατά τη φάση C (Control/Ελέγχου), δηλαδή φάση µη επίδρασης αναισθητικού ή χειρουργικού παράγοντος, β. ∆εν υπήρχε βιβλιογραφική αναφορά ως προς την ενδοµυική χορήγηση της λεβοβουπιβακαΐνης και συνεπώς ήταν άγνωστη η φαρµακοκινητική και το δοσολογικό σχήµα της χορήγησής της και γ. Ο αριθµός των ασθενών που υπεβλήθησαν σε ενδοµυική χορήγηση της λεβοβουπιβακαΐνης ήταν πολύ µικρός, n=12, για να επιτρέψει σαφή και ασφαλή συµπεράσµατα ως προς την πιθανή παρεµβολή/επίδραση της λεβοβουπιβακαΐνης, χορηγουµένης ενδοµυικώς, στον πηκτικό µηχανισµό. Συνεπώς, η µελέτη αυτή περιλαµβάνει µόνο τους Χειρουργηθέντες Ασθενείς της οµάδος Β και όσα αναφέρονται στη συνέχεια αφορούν µόνον αυτούς. Οι ασθενείς ελάµβαναν προνάρκωση µε διαζεπάµη, per os, σε δόσεις ανάλογες µε το βάρος σώµατος και την ηλικία των, 45 min προ της εφαρµογής της επισκληριδίου αναισθησίας. Ένας φλεβοκαθετήρας ετοποθετείτο στο άνω άκρο για τη χορήγηση υγρών και φαρµάκων, ενώ άλλος αγγειοκαθετήρας ετοποθετείτο στην κερκιδική αρτηρία του ιδίου άκρου για την άµεση µέτρηση της αρτηριακής πίεσης και για αιµοληψίες. Σε όλους τους ασθενείς το monitoring, εκτός του βασικού [ηλεκτροκαρδιογραφήµατος (HR), παλµικής οξυγονοµετρίας (SpO₂), καπνογραφίας (ETCO₂) και αναίµακτης µέτρησης της αρτηριακής πίεσης)] περιελάµβανε και την άµεση, συνεχή µέτρηση της συστηµατικής αρτηριακής πίεσης (BPS, BPD) µέσω της αρτηριακής γραµµής, από την οποία γινόντουσαν και αιµοληψίες για τον προσδιορισµό των προθροµβοτικών δεικτών INR/PT, PTT, F1+2, TAT και του ινωδολυτικού δείκτη DDimers. Οι αιµοδυναµικές µετρήσεις (HR, BPS, BPD και SPO₂) γινόντουσαν στους καθορισµένους χρόνους 10, 20, 40 και 60 min καθώς και στις φάσεις C, I, ΙΙ και III., στις οποίες γινόντουσαν και οι αιµοληψίες για την εκτίµηση της κινητοποίησης του πηκτικού µηχανισµού, όπου: Φάση C = Control/Ελέγχου, χωρίς καµία παρέµβαση/χορήγηση, Φάση Ι = 60 min µετά την επισκληρίδιο χορήγηση της λεβοβουπιβακαΐνης και πριν τη χειρουργική τοµή Φάση ΙΙ=120 min µετά την επισκληρίδιο χορήγηση της λεβοβουπιβακαΐνης και συνεπώς 60 min µετά τη χειρουργική τοµή και Φάση ΙΙΙ =24 ώρες µετά την επισκληρίδιο χορήγηση της λεβοβουπιβακαΐνης. Σε ατοµικό σχεδιάγραµµα κάθε ασθενούς εσηµειώνετο ο χρόνος έναρξης του αισθητικού αποκλεισµού καθώς και το ύψος αυτού στο αντίστοιχο δερµοτόµιο στους καθορισµένους χρόνους µετρήσεων των αιµοδυναµικών παραµέτρων, δηλαδή σε 10, 20, 40 και 60 min. Επίσης στους ίδιους χρόνους εσηµειώνετο τυχόν κινητικός αποκλεισµός µε τη χρήση της κλίµακας Bromage. Για τον έλεγχο κινητοποίησης ή µη του πηκτικού µηχανισµού, ευαίσθητοι µοριακοί δείκτες της πήξεως συγκρίθηκαν µεταξύ των φάσεων και ανεπιθύµητες δράσεις κατεγράφησαν Aπεκλείσθησαν του πρωτοκόλλου ασθενείς µε ιστορικό διαταραχών πήξεως, καθώς και εκείνοι οι οποίοι ελάµβανον φάρµακα [µε πρόσφατο, εντός 7-10 ηµερών, ιστορικό λήψης] γνωστά για την επίδρασή τους στην πήξη. Εκτός από τους κλασικούς εργαστηριακούς δείκτες ρουτίνας PT, INR και ΡΤΤ, επειδή ασφαλής µελέτη της πηκτικής δραστηριότητας επιτυγχάνεται µε τον προσδιορισµό µεταβολών α. του θραύσµατος 1+2 της προθροµβίνης (F1+2), β. του συµπλέγµατος θροµβίνης-αντιθροµβίνης (ΤΑΤ) και γ. των προϊόντων αποδοµής του ινώδους (D-dimers), χρησιµοποιήθηκαν οι εν λόγω δείκτες. Τα επίπεδα F1+2 της προθροµβίνης ανιχνεύθηκαν ανοσοενζυµικά (µέθοδος ELISA) µε τη χρήση µονοκλωνικών αντισωµάτων κατά του θραύσµατος F1+2. Οµοίως, τα επίπεδα ΤΑΤ ανιχνεύθηκαν ανοσοενζυµικά, µε τη χρήση µονοκλωνικών αντισωµάτων κατά του συµπλέγµατος ΤΑΤ. Τέλος, ο ποσοτικός προσδιορισµός του D-διµερούς του πλάσµατος έγινε µε ανοσοθολοσυµετρική µέθοδο, µε τη χρήση µονοκλωνικών αντισωµάτων εξειδικευµένων για το D-διµερές. Από τις πρώτες ακόµη pilot εφαρµογές του πρωτοκόλλου δόθηκε βαρύτητα στον Υπολογισµό του ∆είγµατος και της Αντίστοιχης ∆ύναµης της Μελέτης. Επικεντρωθήκαµε στον περιορισµό των δύο βασικών σφαλµάτων µίας πειραµατικής µελέτης. Το σφάλµα Ι (type I error) περιορίσθηκε µε τον ορισµό του επιπέδου σηµαντικότητας α στο 0,05, ενώ το σφάλµα ΙΙ (type II error) περιορίσθηκε µε την αύξηση της δύναµης στην έρευνά µας. Έτσι, εφαρµόσθηκε ανάλυση της δύναµής της (a priori/ad hoc power analysis) µε το πρόγραµµα G*power και βρέθηκε ότι η δύναµη της µελέτης για έως 30 άτοµα, σε κάθε οµάδα, Α ή Β, είναι 0,77, effect size=0,25 και µε όριο αξιοπιστίας τουλάχιστον α=0,05. Τα κύρια δηµογραφικά στοιχεία των ασθενών της οµάδος Β που µελετήσαµε είναι (mean±SEΜ): N=31, Φύλο:♂=31 ♀=0, Ηλικία (έτη)=56.45 ± 2.33, Βάρος Σώµατος (Kg)=80.03 ± 2.37, 'Υψος (m)=1.75 ± 0.01, ASA: I=13 II=18. Η επαγωγική στατιστική ανάλυση των δεδοµένων για τους υπό µελέτην Χειρουργηθέντες Ασθενείς, όσον αφορά την επίδραση της λεβοβουπιβακαΐνης στον πηκτικό µηχανισµό, έγινε µε το στατιστικό πρόγραµµα SPSS 13.0 για Windows (SPSS 13,0, Chicago, IL) και εφαρµόσαµε την µη παραµετρική δοκιµασία Friedman's test, αφού δεν υπάρχει κανονικότητα στο δείγµα µας (Kolmogorov & Shapiro tests, p 0,05. Για τον δείκτη F1+2: Στατιστικά σηµαντικό Friedman’s test [χ² (3, Ν = 31) = 16,12, p=0,001]. Επιµέρους στατιστικά σηµαντικές ενδο-οµαδικές διαφορές βρέθηκαν (Bonferroni Adjustment) µεταξύ των φάσεων C - ΙΙ (z = -3,606, p<0,001). Οι µη στατιστικώς σηµαντικές ενδο-οµαδικές διαφορές µεταξύ των φάσεων C - Ι δείχνουν τη µη επίδραση της λεβοβουπιβακαΐνης στον πηκτικό µηχανισµό, εφ' όσον είναι ο µόνος παράγων που δρα κατά την φάση Ι. Ενώ, οι στατιτικώς σηµαντικές διαφορές µεταξύ των φάσεων C - ΙΙ & Ι - ΙΙ αποκαλύπτουν την δράση µόνο του χειρουργικού παράγοντα στην ενεργοποίηση του πηκτικού µηχανισµού, χωρίς καµία αµφιβολία εφ' όσον p<0,001. Τα ανωτέρω επιβεβαιώνονται και από τα αποτελέσµατα των καταλλήλων αντιστοίχων στατιστικών δοκιµασιών για τον µελετηθέντα µοριακό δείκτη D-dimers. ∆ηλαδή, για τον δείκτη D-Dimers βρέθηκε: Στατιστικά σηµαντικό Friedman’s test [χ² (3, Ν = 31) = 53,53, p<0,001), Ι - ΙΙΙ ( z = -4,566, p<0,001) και ΙΙ - ΙΙΙ ( z = -3,949, p<0,001). Οι στατιστικώς σηµαντικές διαφορές µεταξύ των φάσεων C - ΙΙΙ & Ι - ΙΙΙ επιβεβαιώνουν την δράση του χειρουργικού µόνο παράγοντα στην ενεργοποίηση του πηκτικού µηχανισµού, χωρίς καµία αµφιβολία εφ' όσον p<0,001. Τέλος, για τον δείκτη TAT: Στατιστικά σηµαντικό Friedman’s test [χ² (3, Ν = 31) = 57,68, p<0,001), C - ΙΙ ( z = -4.841, p<0,001), C - ΙΙΙ ( z = -4.195, p<0,001), Ι - ΙΙ ( z = -3.646, p<0,001) και ΙΙ - ΙΙΙ (z = -4,743, p<0,001). Όλες οι συγκρίσεις ήταν στατιστικώς σηµαντικές (p<0,001) εκτός από τη φάση Ι - ΙΙΙ. Εκ πρώτης όψεως, από τα αποτελέσµατα της µελέτης µας, ο δείκτης ΤΑΤ φαίνεται να ενεργοποιείται κατά την φάση Ι, όπου έχουµε µόνον την επίδραση του αναισθητικού παράγοντα. Και, συνεπώς, ίσως αποδοθεί αντιφατικό το αποτέλεσµα αξιολόγησής του µε τους δύο προηγουµένους δείκτες F1+2 και D-dimers. Στην πραγµατικότητα, όµως, δεν συµβαίνει αυτό, διότι ο δείκτης ΤΑΤ είναι ιδιαίτερα ευαίσθητος και αυξηµένα επίπεδα τιµών του αναµένονται και αποδίδονται πιθανότατα στην παρακέντηση κατά την τεχνική της επισκληριδίου αναισθησίας ή την όποια τρώση τοπικών αγγείων κατά την επισκληρίδιο προσπέλαση. Συµπερασµατικά, τα αποτελέσµατα της µελέτης δείχνουν ότι η λεβοβουπιβακαΐνη, χορηγουµένη επισκληριδίως, δεν φαίνεται να προκαλεί κλινικά σηµαντικές µεταβολές στην πήξη ή την ινωδόλυση. Η κλινική σηµασία των ευρηµάτων αυτών είναι ότι: 1. Η παρουσία λεβοβουπιβακαΐνης στον επισκληρίδιο χώρο δεν φαίνεται να συµβάλλει στην αποτυχία ενός θεραπευτικού αυτολόγου επισκληριδίου αιµατικού πωµατισµού (AEBP, autologous epidural blood patch), µετά από ατυχηµατική τρώση της σκληράς µήνιγγος (ευεργετική επίδραση) • είτε κατά την εισαγωγή του επισκληριδίου καθετήρα, µε την ευρύαυλη βελόνη Tuohy, • είτε κατά κατά τη µετακίνηση του επισκληριδίου καθετήρα, που έχει τοποθετηθεί για µετεγχειρητική αναλγησία, που, ως γνωστόν, έχουµε µεγάλη απώλεια ΕΝΥ και παρεµβαίνουµε αρχικά µε χορήγηση 20 ml αυτολόγου συνήθως αίµατος στον επισκληρίδιο χώρο προκειµένου να γίνει επιπωµατισµός της οπής. 2. Η παρουσία λεβοβουπιβακαΐνης στον επισκληρίδιο χώρο φαίνεται απίθανο να επιτείνει την αιµορραγία (πιθανή ευεργετική επίδραση) αν προκληθεί ατυχηµατική τρώση αγγείου στον επισκληρίδιο χώρο, οπότε δηµιουργείται αιµάτωµα το οποίο µπορεί να προκαλέσει ισχαιµική βλάβη του Νωτιαίου Μυελού λόγω πίεσης από το αιµάτωµα που έχει δηµιουργηθεί στον επισκληρίδιο χώρο. 3. Από την άλλη πλευρά, η µη επίδραση της λεβοβουπιβακαΐνης στον πηκτικό µηχανισµό, κατά την περιεγχειρητική περίοδο, δεν φαίνεται να είναι ευεργετική ώστε να αποφεύγεται η θρόµβωση των εν τω βάθει φλεβών των κάτω άκρων και η λίαν ανεπιθύµητη πνευµονική εµβολή, ιδίως σε µείζονες επεµβάσεις κοιλίας και κάτω άκρων που απαιτούν µετεγχειρητική ακινητοποίηση επί µακρό χρονικό διάστηµα.