Η επίδραση της αρτηριακής υπέρτασης επί των αιμοδυναμικών παραγόντων και της αθηροσκλήρωσης των στεφανιαίων αρτηριών in vivo

Abstract

In this study we investigated the role of high tensile stress and low endothelial shear stress in the formation of high-risk coronary atherosclerotic plaques. The study was conducted in hypertensive patients, as well as in hyperlipidemic, diabetic swine, a well-established model of atherosclerosis. The coronary arteries of the patients and swine were reconstructed in space with the use of a novel imaging technique, which was based on the combination of biplane angiography and intravascular ultrasound. The intravascular ultrasound images were located on the intravascular ultrasound catheter pullback trajectory, which was derived from the biplane angiography. The feasibility and accuracy of the method were found significantly high, suggesting that the reconstruction method can be used for both clinical and research purposes. The major findings of the study are the following: 1. We demonstrated for the first time in man that atherosclerosis progresses in regions with high tensile stress at baseline. In those regions, vascular remodeling also occurs. 2. We demonstrated for the first time in an experimental model of atherosclerosis that high tensile stress is associated with the evolution of high-risk plaques. More specifically, there is a dose-response relationship between the magnitude of high tensile stress and the severity of high-risk characteristics, such as reduced endothelial cell coverage, increased lipid accumulation and enhanced inflammatory cell infiltration. High tensile stress is associated with increased production of matrix-degrading enzymes, which induce severe internal elastic lamina fragmentation, and ultimately, excessive expansive remodeling. 3. These findings provide the pathophysiologic basis for the pro-atherosclerotic effect of hypertension, as it appears that hypertension induced high tensile stress mediates endothelial dysfunction, subendothelial lipid accumulation and inflammatory cell infiltration, and ultimately, atherogenesis and atherosclerosis progression. 4. With regard to endothelial shear stress, we demonstrated for the first time that low endothelial shear stress determines the localization and progression of high-risk plaques. Indeed, there is a dose-response effect between the magnitude of low endothelial shear stress and the severity of high-risk characteristics, such as blunted endothelial cell coverage and increased lipid accumulation, inflammatory cell infiltration and matrix degrading enzymes production. Furthermore, low endothelial shear stress promotes fragmentation of the internal elastic lamina, thereby inducing excessive expansive remodeling. Excessive expansive remodeling maintains, and even, exacerbates the initially low endothelial shear stress environment, initiating a self-perpetuating vicious cycle of inflammation and excessive remodeling, which culminates in fibrous cap thinning and evolution of an early atherosclerotic plaque to a high-risk plaque. 5. This study creates the perspective of detailed risk stratification of individual early coronary plaques on the basis of the local hemodynamic environment responsible for individual plaque behavior and natural history. Identification of a high-risk plaque in its early stages of development may provide a rationale for highly selective, prophylactic, local coronary interventions (e.g. implantation of stents), supplemented by an intensive systemic pharmacologic approach to avert a future acute coronary event. The clinical and economic implications of identifying and treating individual high-risk coronary lesions are anticipated to be enormous. 6. The findings of the current clinical and experimental studies may lay the foundation for future clinical multi-center outcome studies aiming to reveal the role of high tensile stress and low endothelial shear stress in the prediction of high-risk plaques.

Σκοπός: Οι µηχανισµοί διαµέσου των οποίων η αρτηριακή υπέρταση προκαλεί αθηροσκλήρωση παραµένουν αδιευκρίνιστοι. Η υπέρταση τροποποιεί το τοπικό αιµοδυναµικό περιβάλλον, προκαλώντας αυξηµένη τοπική τοιχωµατική τάση. Η παρούσα µελέτη έχει σκοπό να ελέγξει την υπόθεση ότι η υψηλή τοιχωµατική τάση και η χαµηλή διατµητική τάση επάγουν τη φλεγµονή και την έκφραση ενζύµων αποδόµησης του κολλαγόνου ευνοώντας την ανάπτυξη αθηροσκληρωτικών βλαβών και εξέλιξή τους σε ευάλωτες πλάκες. Μέθοδοι και αποτελέσματα: Μελετήθηκαν 8 ασθενείς και 24 διαβητικοί και υπερλιπιδαιµικοί χοίροι. Τα αγγεία των ασθενών και των ζώων εργαστηρίου ανακατασκευάστηκαν στο χώρο µε µια νέα απεικονιστική τεχνική που εξασφαλίζει τη γεωµετρικά ορθή τρισδιάστατη ανακατασκευή των στεφανιαίων αρτηριών µέσω του συνδυασµού διεπίπεδης στεφανιογραφίας µε IVUS. Η τοιχωµατική και διατµητική τάση υπολογίστηκαν στα ανακατασκευασµένα στεφανιαία αγγεία των ασθενών και ζώων εργαστηρίου της µελέτης και συσχετίστηκαν µε την εξέλιξη και σύσταση των αθηροσκληρωτικών πλακών. Βρέθηκε ότι σε αγγειακές περιοχές των ασθενών της µελέτης, όπου επικρατούσε υψηλή τοιχωµατική τάση αρχικά, η αθηροσκλήρωση εξελίχθηκε ταχύτερα, ακολουθούµενη από µεταβολές των διαστάσεων του αγγειακού τοιχώµατος. Σε πειραµατικό επίπεδο, διαπιστώθηκε ότι η υψηλή τοιχωµατική τάση και η χαµηλή διατµητική τάση επάγουν τη µειωµένη ενδοθηλιακή κάλυψη, την υπενδοθηλιακή συσσώρευση λιπιδίων και φλεγµονωδών κυττάρων και επιτείνουν την mRNA έκφραση και πρωτεϊνική δραστηριότητα των ενζύµων αποδόµησης του κολλαγόνου. Οι µηχανισµοί αυτοί συµβάλλουν στη διατατική αναδιαµόρφωση του αγγειακού τοιχώµατος και προϊόντος του χρόνου στην ανάπτυξη ευάλωτων αθηρωµατικών πλακών. Συµπέρασµα: Τα αποτελέσµατα της παρούσας µελέτης παρέχουν νέα δεδοµένα αναφορικά µε την αθηροσκληρωτική δράση της υπέρτασης και των τοπικών αιµοδυναµικών παραγόντων. Η υψηλή τοιχωµατική τάση και η χαµηλή διατµητική τάση επάγουν την υπενδοθηλιακή συσσώρευση λιπιδίων και µακροφάγων και αυξάνουν την έκφραση ενζύµων αποδόµησης του κολλαγόνου που ενέχονται στην διατατική αναδιαµόρφωση του αγγειακού τοιχώµατος και την εξέλιξη των αρχόµενων αθηρωµατικών πλακών σε ευάλωτες.