Ο ρόλος της κυκλοοξυγενάσης-2 στον καρκίνο του παχέος εντέρου

Abstract

Aim: To investigate the role of cyclooxygenase (COX)-2 in colorectal cancer (CRC) in a cohort of Greek patients. Patients-Methods: Paraffin embedded cancer tissue and adjacent normal mucosa of the surgical specimens of 53 pts (M/F: 34/19, Mean age: 62y) with CRC, operated from 1//1/2002-31//3/2003 in Thessaloniki Cancer Hospital “Theagenio”, were evaluated for COX-2 and Bcl-2 expression by immunohistochemistry. Serum levels of Bcl-2, VEGF, TNF-α, TGF-β1 (ELISA) were measured before (time-point 0) and after the operation (4-6 weeks: time-point 1 and 12-14 months: time-point 12), correlated with COX-2 and Bcl-2 expression in cancer tissue and their prognostic value was evaluated. Results: COX-2 overexpression was found in 90,6% (48/53) of CRC. There was no expression in the adjacent normal mucosa (p<0,001). No correlation was found between COX-2 expression and patients' characteristics, tumor location, differentiation, infiltration and recurrence or metastasis. There was a significant COX-2 expression in tumors without lymph-node involvement (p=0,01) and TNM stage I-II (p=0,02). COX-2 expression was higher in Bcl-2 (+) tumors. Bcl-2 expression was not found in all low differentiated tumors. There was no significant difference between pre- and post- surgical Bcl-2, TNF-α and VEGF serum levels. Significant decrease was found in TGF-β1 levels at the time point 12 (p=0,0001). There was no correlation between the immunohistochemical COX-2 expression, the pre-surgical Bcl-2, TNF-α, TGF-β1 and VEGF serum levels and the mortality. COX-2 expression was significantly correlated with TNM stage, tumor location in the sigmoid and increased CEA levels. The multifactorial analysis showed stage III-IV and tumor location in the sigmoid as independent prognostic factors of survival. COX-2 expression was correlated with decreased survival, but without significance [mean survival COX-2 (+): 19,75 m, COX-2 (-): 32 m, p=ns]. At the time-point 12 a significant correlation was found between CEA and Bcl-2 (p=0,506, p=0,006) and TGF-β1 levels (p=0,383, p=0,044). Conclusions: There are indications of a possible COX-2 involvement in progression of malignancy in CRC, mainly in intermediate stage, TGF-β1 involvement in tumor progression and its usefulness as a prognostic marker. COX-2 is implicated in different stages of colorectal carcinogenesis; consequently there is a need for its inhibition, aiming at the possible cessation of this sequence.

Σκοπός: Η διερεύνηση του ρόλου της κυκλοοξυγενάσης (COX)-2 στον καρκίνο παχέος εντέρου (ΚΠΕ) σε ελληνικό πληθυσμό. Ασθενείς-Μέθοδοι: Σε 53 ασθενείς (Α/Γ: 34/19, ΜΗ: 62 έτη) με ορθοκολικό καρκίνο, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε χειρουργική επέμβαση, από 1/1/2002 έως 31/3/2003, στο Α.Ν.Θ. «Θεαγένειο», εκτιμήθηκε με ανοσοϊστοχημική χρώση η έκφραση COX-2 και Bcl-2 σε τομές παραφίνης από τον καρκινικό ιστό και τον παρακείμενο φυσιολογικό βλεννογόνο (έκταση και ένταση). Μετρήθηκαν οι παράγοντες Bcl-2, VEGF, TNF-α, TGF-β1 (ELISA) στον ορό των ασθενών πριν και 4-6 εβδομάδες ή 12-14 μήνες μετά τη χειρουργική επέμβαση (χρονική στιγμή 0, 1, 12, αντιστοίχως), συσχετίσθηκαν με την έκφραση COX-2 και Bcl-2 στον ιστό και εκτιμήθηκε η προγνωστική τους αξία. Αποτελέσματα: Υπερέκφραση της COX-2 παρατηρήθηκε στο 90,6% (48/53) των ΚΠΕ και αρνητική έκφραση στο φυσιολογικό βλεννογόνο (p<0,001). Δεν υπήρξε συσχέτιση της έκφρασης COX-2 με το φύλο και την ηλικία, την εντόπιση του όγκου, τη διαφοροποίηση, τη διήθηση του τοιχώματος και την εμφάνιση υποτροπής ή μετάστασης. Υπερέκφραση COX-2 βρέθηκε στους όγκους χωρίς διήθηση λεμφαδένων (p=0,01) και σταδίου Ι-ΙΙ κατά ΤΝΜ (p=0,02). Υψηλότερη έκφραση COX-2 παρατηρήθηκε στους Bcl-2 θετικούς όγκους και αρνητική έκφραση Bcl-2 στους χαμηλής διαφοροποίησης όγκους. Από τη σύγκριση των προ- και μετεγχειρητικών επιπέδων Bcl-2, TNF-α και VEGF στον ορό, δεν βρέθηκε σημαντική διαφορά. Τα επίπεδα TGF-β1 μειώθηκαν σημαντικά τη χρονική στιγμή 12 (p=0,0001). Δεν υπήρξε συσχέτιση της έκφρασης COX-2 με τις προεγχειρητικές τιμές Bcl-2, TNF-α, TGF-β1 και VEGF, ούτε με τη θνητότητα, ενώ βρέθηκε με το στάδιο του όγκου, την εντόπιση στο σιγμοειδές και τα προεγχειρητικά επίπεδα του CEA. Από την πολυπαραγοντική ανάλυση επιβίωσης προέκυψε ότι η έκφραση της COX-2 δεν αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα [μέση επιβίωση COX-2 (+): 19,75 μήνες και COX-2(-): 32 μήνες, p=ns], ενώ αποτελούν το στάδιο ΙΙΙ-IV κατά ΤΝΜ και η εντόπιση του όγκου στο σιγμοειδές. Κατά τη χρονική στιγμή 12 βρέθηκε σημαντική σχέση των τιμών CEA με τις τιμές Bcl-2 (p=0,006) και TGF-β1 (p=0,044). Συμπεράσματα: Υπάρχουν ενδείξεις για πιθανή συμμετοχή της COX-2 στην πρόοδο της κακοήθειας, κατά κύριο λόγο σε ενδιάμεσο στάδιο, εμπλοκή του TGF-β1 στην πρόοδο του όγκου και πιθανή χρησιμότητα του ως προγνωστικού παράγοντα. Η COX-2 υπεισέρχεται σε διάφορα στάδια της διεργασίας καρκινογένεσης του ΚΠΕ, καθιστώντας επιτακτική την ανάγκη αναστολής της με στόχο την πιθανή αναχαίτιση αυτής της αλληλουχίας.