Μηχανισμοί ρύθμισης της δράσης του ρινοϊού στον επιθηλιακό και μεσεγχυματικό ιστό του αναπνευστικού

Abstract

Chronic inflammatory changes in asthma are followed by repair mechanisms that may lead to structural alterations of the airways, collectively referred to as remodeling. Central feature of remodeling is thickening of the bronchial wall which is, in part, due to increased vascularity and subepithelial fibrosis. Increased vascularity of the bronchial mucosa in asthmatic patients is closely related to the expression of the angiogenic factors VEGF and FGF-2. Furthermore, rhinoviruses represent the most common infectious trigger of acute asthma exacerbation. They are capable of replicating in the bronchial epithelium and inducing production of mediators with subsequent paracrine action on other cellular components of the airways, a path which may provide the link to remodeling process. Our aim was to investigate the role of human rhinovirus to structural and functional changes of the asthmatic airways, by assaying its effect on production of the angiogenic factors VEGF and FGF-2. We showed that: 1. Exposure of bronchial epithelial cells to rhinovirus leads to induction of expression and production of VEGF and FGF-2. 2. Increased levels of FGF-2 after rhinovirus infection is attributed to at least two different mechanisms. First of all, there is induction at transcriptional level, which is partly regulated by VEGF. In addition to that, FGF-2 levels strongly correlate with rhinovirus-induced cytotoxicity, suggesting release of FGF-2 due to cell death. 3. Rhinovirus infection of bronchial epithelial cells stimulates endothelial cell proliferation and angiogenesis, an induction that can be partly attributed to elevated VEGF production. 4. During rhinovirus-associated asthma exacerbations, VEGF levels, but not FGF-2, are upregulated in the airways of children with atopic asthma, as suggested by measurements in nasopharyngeal secretions. 5. Fluticasone and salmeterol inhibit synergistically the production of VEGF and FGF-2 induced after rhinovirus infection of the bronchial epithelium. The above results show the angiogenic response of the respiratory epithelium to human rhinovirus, suggesting a potential impact of rhinoviruses on airway remodeling. Our in vitro data support a therapeutic role of combining inhaled steroids with β2-agonists in treating virus-associated asthma exacerbations.

Οι χρόνιες φλεγμονώδεις διεργασίες στο άσθμα συνοδεύονται από κινητοποίηση των μηχανισμών επιδιόρθωσης που είναι δυνατό να οδηγήσουν σε μεταβολή της δομής του τοιχώματος των αεραγωγών, μια κατάσταση που περιγράφεται με τον όρο αναδόμηση (remodeling). Κεντρικό χαρακτηριστικό της αναδόμησης είναι η πάχυνση του βρογχικού τοιχώματος που οφείλεται, μεταξύ άλλων, σε αυξημένη αγγείωση και υποεπιθηλιακή ίνωση. Η αυξημένη αγγείωση στο τοίχωμα των βρόγχων ασθματικών ασθενών σχετίζεται στενά με την έκφραση των αγγειογενετικών παραγόντων VEGF και FGF-2. Από την άλλη μεριά, οι ρινοϊοί αποτελούν το σημαντικότερο λοιμογόνο παράγοντα στην επαγωγή κρίσεων άσθματος. Έχουν την ικανότητα να μολύνουν το βρογχικό επιθήλιο και να διεγείρουν την παραγωγή μεσολαβητών με ενδεχόμενη παρακρινική δράση σε υποκείμενα κυτταρικά στοιχεία, επάγοντας, πιθανόν, δομικές μεταβολές στους αεραγωγούς των ασθματικών ασθενών. Στόχος της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση του ρόλου των ανθρώπινων ρινοϊών στις δομικές και λειτουργικές μεταβολές των αεραγωγών στο άσθμα, εξετάζοντας την επίδραση της λοίμωξης με ρινοϊούς στην παραγωγή των αγγειογενετικών παραγόντων VEGF και FGF-2. Η μελέτη αυτή έδειξε ότι: 1. Η μόλυνση των βρογχικών επιθηλιακών κυττάρων με ρινοϊό οδηγεί σε επαγωγή της έκφρασης και παραγωγής των αγγειογενετικών παραγόντων VEGF και FGF-2. 2. Η αυξημένη παραγωγή FGF-2 αποδίδεται σε τουλάχιστον δύο διαφορετικούς μηχανισμούς. Από τη μια μεριά, έχουμε επαγωγή σε μεταγραφικό επίπεδο, η οποία εξαρτάται εν μέρει από τον VEGF. Από την άλλη, η κυτταροτοξική δράση του ρινοϊού έχει ως αποτέλεσμα την απελευθέρωση του παράγοντα από τα βρογχικά επιθηλιακά κύτταρα. Υπάρχει, μάλιστα, θετική γραμμική συσχέτιση ανάμεσα στον παραγόμενο FGF-2 και τη μετρούμενη κυτταροτοξικότητα. 3. Η έκθεση των βρογχικών επιθηλιακών κυττάρων σε ανθρώπινο ρινοϊό επάγει τον πολλαπλασιασμό και την διαφοροποίηση των ενδοθηλιακών κυττάρων μέσω της αυξημένης παραγωγής VEGF. Ο επαγόμενος από το ρινοϊό πολλαπλασιασμός των ενδοθηλιακών κυττάρων μειώνεται κατά το ήμισυ σχεδόν παρουσία αντισώματος εναντίον του VEGF, που σημαίνει ότι κι άλλοι παράγοντες ασκούν παράλληλα αγγειογενετικό ρόλο. 4. Κατά τη διάρκεια ασθματικής κρίσης που σχετίζεται με λοίμωξη από ρινοϊό, έχουμε αυξημένη παραγωγή VEGF, αλλά όχι FGF-2, σε ατοπικούς ασθενείς με άσθμα, σύμφωνα με μετρήσεις των παραγόντων αυτών σε ρινικό έκπλυμα. 5. Οι φαρμακευτικές ουσίες φλουτικαζόνη και σαλμετερόλη δρουν συνεργικά αναστέλλοντας την επαγόμενη από το ρινοϊό παραγωγή των VEGF και FGF-2. Τα παραπάνω αποτελέσματα δείχνουν την αγγειογενετική απόκριση του αναπνευστικού επιθηλίου μετά από λοίμωξη με ρινοϊό, υποδεικνύοντας για πρώτη φορά τον πιθανό ρόλο του ρινοϊού στην αναδόμηση των ασθματικών αεραγωγών. Τα in vitro δεδομένα ενισχύουν το ρόλο του συνδυασμού κορτικοστεροειδών και β2-διεγερτών στην αντιμετώπιση των κρίσεων άσθματος που επάγονται από ιούς.