Προγνωστικοί μοριακοί βιολογικοί δείκτες του καρκινώματος της ουροδόχου κύστης

Abstract

Aim: The diagnosis and follow-up of patients with urinary bladder tumors classically become by cystoscopy and urine cytology. In the aim of early diagnosis and/or relapse of disease, and improvement of the overall survival many studies referring to circulating tumor-markers are ongoing. Material-Methods: Patients with histologically confirmed transitional cancer of urinary bladder were eligible. Patients with other histological type (squamous cell, small-cell, etc), or other malignancy, or patients with presence of chronic urinary infection (prostatitis, cystitis, urinary TBC), or with presence of lithiasis were excluded. A total of 142 patients and 33 healthy controls entered this study. Fifty-six patients had local disease (T1-4N0M0, clinical stages I, II, III), and 86 had metastatic disease (TanyN1-3M0-1 or in relapse after previous surgery and/or radiotherapy). The following parameters were studied: Serum levels of metalloproteinase (MMP)-2, MMP-9, Tissue Inhibitor of Metalolproteinase (TIMP)-2, MMP-2/TIMP-2 ratio, CYFRA 21-1, CEA, Ca 125, Ca 19-9, β-HCG, AFP, and urine levels of NMP-22 and EGF. Serum or urine values of the above parameters were correlated with tumor size, tumor differentiation, clinical stage, and overall survival. In the group of patients with metastatic disease who were included for chemotherapy treatment, the correlation of the above parameters with treatment response was estimated. Results: In the group of patients with local disease, the cystoscopy and the urine cytology were found positive for 87.5% and 80.4% of patients respectively. Positive correlation between abnormal NMP-22 values and bladder tumor presence was found; on the contrary no correlation was established between abnormal EGF values and local disease. Patients with metastatic disease compared with those with local disease showed a statistical increase of all serum markers. Serum levels of MMP-2, MMP-9, TIMP-2, MMP2/TIMP2 ratio and CYFRA 21-1 had statistically significant difference among groups of local disease, metastatic disease and healthy controls. Specifically, in the group of patients with metastatic disease MMP-2 and CYFRA 21-1 showed significant differences between patients with lymphnode and soft tissue metastases. During chemotherapy period, MMP-2, MMP-9, MMP2/TIMP2 ratio, CYFRA 21-1 and βHCG were proved sensitive markers of treatment response. No correlation was established between value of the above serum parameters and tumor differentiation. Patients with local disease and high levels of serum MMP-9 showed poor survival; in the goup of metastatic disease, normal values of CYFRA 21-1 and βHCG were accompanied with statistically improved survival. Conclusions: Serum MMP-2, MMP-9, MMP-2/TIMP-2 ratio, CYFRA 21-1, and bHCG were found to be reliable markers of staging and follow-up of patients with bladder cancer. NMP-22 compared with EGF showed better correlation with presence of bladder tumor ³T 1.

Σκοπός: Η διάγνωση και παρακολούθηση των νεοπλασιών της ουροδόχου κύστης γίνεται κλασσικώς με την κυστεοσκόπηση και την κυτταρολογική εξέταση των ούρων. Πλήθος μελετών υλοποιούνται διεθνώς για την ανεύρεση ειδικών δεικτών στον ορό ή/και τα ούρα, ώστε να βελτιωθούν τα ποσοστά έγκαιρης διάγνωσης ή/και υποτροπής της νόσου, γεγονός που θεωρητικώς συμβάλλει στην μακρύτερη και ποιοτικώς καλύτερη επιβίωση των ασθενών. Υλικό-Μέθοδοι: Στην μελέτη εντάχθηκαν ασθενείς με ιστολογικώς τεκμηριωμένο καρκίνο ουροδόχου κύστης από μεταβατικό επιθήλιο. Αποκλείστηκαν ασθενείς με άλλη ιστολογική ταξινόμηση (πλακώδες, μικροκυτταρικό, κ.ά.), ασθενείς με άλλη κακοήθεια (σύγχρονη ή ετερόχρονη), ασθενείς με παρουσία χρονίας λοίμωξης του ουροποιητικού (προστατίτιδα, κυστίτιδα, TBC ουροποιητικού, κοκ), ασθενείς με παρουσία λιθίασης του ουροποιητικού. Στην μελέτη εντάχθηκαν συνολικώς 142 ασθενείς και 33 φυσιολογικοί μάρτυρες. Tοπική (εντοπισμένη στην ουροδόχο κύστη) νόσο (Τ1-4Ν0Μ0, κλινικά στάδια Ι, ΙΙ, ΙΙΙ) είχαν 56 ασθενείς και μεταστατική νόσο (TanyN1-3M0-1 ή σε υποτροπή μετά από προηγούμενη επέμβαση ή/και ακτινοθεραπεία) 86 ασθενείς. Μελετήθηκαν τα επίπεδα των ακολούθων παραμέτρων α) Mealloproteinase (MMP)-2, MMP-9, Tissue Inhibitor of Metalloproteinase (TIMP)-2, πηλίκον MMP-2/TIMP-2, CYFRA 21-1, CEA, Ca 125, Ca 19-9, β-HCG, AFP ορού, β) NMP-22 και EGF ούρων. Έγινε προσπάθεια συσχέτισης των ανωτέρω παραμέτρων με το μέγεθος του πρωτοπαθούς όγκου, το κλινικό στάδιο της νόσου, τη διαφοροποίηση του όγκου και υπολογίστηκε η επίπτωσή τους στην ολική επιβίωση. Στους ασθενείς με μεταστατική νόσο, οι οποίοι εντάχθηκαν σε πρωτόκολλο χημειοθεραπείας, έγινε παρακολούθηση των ανωτέρω παραμέτρων και συσχετισμός τους με την απάντηση στην θεραπεία. Αποτελέσματα: Στους ασθενείς με τοπική νόσο η κυστεοσκόπηση ανευρέθη θετική στο 87,5% και η κυτταρολογική των ούρων στο 80,4% των ασθενών. Παθολογικές τιμές της ΝΜΡ-22 σε συσχετισμό με την θετική κυτταρολογική εξέταση και την θετική κυστεοσκόπηση έδειξαν μεγάλη αξιοπιστία, εν αντιθέσει με τον EGF των ούρων, ο οποίος αποδείχτηκε μη αξιόπιστη μέθοδος εκτίμησης της παρουσίας ενδοκυστικής νόσου. Όλες οι παράμετροι του ορού έδειξαν σημαντική αύξηση στην ομάδα των ασθενών με μεταστατική νόσο συγκριτικώς με τοπική νόσο. Τα επίπεδα των ΜΜΡ-2, ΜΜΡ-9, ΤΙΜΡ-2, πηλίκο ΜΜΡ-2/ΤΙΜΡ-9 και CYFRA 21-1 είχαν στατιστικώς σημαντική διαφορά ανάμεσα σε ασθενείς με νόσο τοπική στην κύστη, με μεταστατική νόσο και σε φυσιολογικούς μάρτυρες. Ειδικώς για τους ασθενείς με μεταστατική νόσο φάνηκε ότι οι ΜΜΡ-2 και CYFRA 21-1 έχουν σημαντικές διαφορές ανάμεσα σε ασθενείς με λεμφαδενικές και σπλαγχνικές μεταστάσεις. Στην διάρκεια των χημειοθεραπειών οι πλέον ευαίσθητες στην απάντηση στην χημειοθεραπεία παράμετροι αποδείχτηκαν οι ΜΜΡ-2, ΜΜΡ-9, πηλίκο ΜΜΡ-2/ΤΙΜΡ-9, CYFRA 21-1 και η βHCG. Κανείς από τους δείκτες δεν έδειξε συσχέτιση με την διαφοροποίηση του όγκου. Σε αναλύσεις των επιβιώσεων, σε ασθενείς με τοπική νόσο δυσμενής της επιβιώσεως απεδείχθησαν αυξημένες τιμές ΜΜΡ-9. Σε ασθενείς με μεταστατική νόσο φυσιολογικές τιμές CYFRA 21-1 και βHCG συνοδεύτηκαν με στατιστικώς πιο βελτιωμένη επιβίωση. Συμπεράσματα: Οι παράμετροι MMP-2, MMP-9, πηλίκον MMP-2/TIMP-2, CYFRA 21-1, και β-HCG ορού αποδείχθηκαν αξιόπιστοι δείκτες στην σταδιοποίηση και παρακολούθηση των ασθενών με καρκίνο της ουροδόχου κύστης. Από τις παραμέτρους των ούρων η ΝΜΡ-22 συγκριτικώς με τον EGF έδειξε καλύτερο συσχετισμό με την παρουσία ενδοκυστικού όγκου ³Τ1.