Ολική σύνθεση των φυσικών προϊόντων zerumin B, chinensines A-E και premnalane A στη βάση βιομιμητικών φωτοχημικών μετασχηματισμών του μοριακού οξυγόνου

Abstract

In this dissertation the successful syntheses of natural products that exhibit interesting biological activities are described. In particular, the first total synthesis of the antitumor diterpenoids Chinensine Β (3) and Chinensines A, C, D and Ε (2, 4-6) is disclosed herein. En route to the Chinensines, Coronarin E (1), as well as natural products 65, 79 and Villosin (92) were synthesized. Synthesis of the aforementioned natural products facilitated elucidation of their absolute stereochemistry. The regioselective synthesis of antitumor diterpenoids (+)-Zerumin B (7) and (+)-12-epi-Zerumin B (8) 141 was also achieved. The synthesis of (+)-Premnalane A (9b) was also accomplished, allowing elucidation of its absolute stereochemistry. Synthesis of (+)– Premnalane A, also led us to the disclosure of a new efficient synthetic methodology for constructing [5,5] and [5,6] γ-spiroperoxy γ-lactones. Biomimetic strategies were incorporated into our synthetic plans as a result of a continuing effort to improve our synthetic designs. These biomimetic scenarios led to short and efficient synthetic routes for the construction of all these compounds. The use of singlet oxygen (¹Ο₂) harmonizes ideally with biomimetic synthetic strategies. Reactions of suitably substituted furans with singlet oxygen lie at the heart of many of these scenarios. Application of such biomimetic designs and strategies combined with the utilization of singlet oxygen’s many and versatile reaction modes, allowed for dramatic increases in molecular complexicity within short sequences and for impressive chemo- and regioselectivities. The one pot synthesis of Premnalane A, using a domino reaction sequence to convert a simple furan motif into an architecturally complex [5,6] γ-spiroperoxy γ-lactones, provides excellent example verifying this assertion. Furthermore and in general, the use of singlet oxygen as an oxidizing agent is in accordance with the demand for more environmentally benign chemical processes.

Στην παρούσα διδακτορική διατριβή παρουσιάζεται η ολική σύνθεση φυσικών προϊόντων τα οποία διαθέτουν αξιοσημείωτες βιολογικές δραστικότητες. Συγκεκριμένα περιγράφεται η πρώτη ολική σύνθεση του αντικαρκινικού διτερπενοειδούς Chinensine Β (3), καθώς και των Chinensines A, C, D και Ε (2, 4-6), τα οποία αποτελούν μέλη της οικογένειας των φυσικών προϊόντων Chinensines, η οποία εμφανίζει αντιασθματική και αναλγητική δραστικότητα. Η σύνθεση τους συνοδεύτηκε από την σύνθεση του φυσικού προϊόντος Coronarin E (1), καθώς και των φυσικών προϊόντων 65, 79, και Villosin (92). Μέσω των ολικών αυτών συνθέσεων κατέστη δυνατός ο προσδιορισμός της απόλυτης στερεοχημείας αυτών των φυσικών προϊόντων. Επίσης πραγματοποιήθηκε η τοποεκλεκτική σύνθεση του αντικαρκινικού διτερπενοειδούς (+)-Zerumin B (7) καθώς και της (+)-12-epi-Zerumin B (8). Τέλος πραγματοποιήθηκε η σύνθεση της (+)–Premnalane A (9b) η οποία επίσης συνοδεύτηκε από τον προσδιορισμό της απόλυτης στερεοχημείας της. Η σύνθεση αυτή συνοδεύτηκε από την εύρεση μιας νέας συνθετικής μεθοδολογίας για την σύνθεση [5,5] και [5,6] γ-σπιροπερόξυ γ-λακτονών. 'Ολες οι συνθέσεις πραγματοποιήθηκαν στα πλαίσια κατάλληλων βιομιμητικών σεναρίων που προτάθηκαν από την ερευνητική μας ομάδα. Στα στάδια κλειδιά των συνθετικών προσεγγίσεων λαμβάνουν χώρα αντιδράσεις κατάλληλα υποκατεστημένων φουρανικών παραγώγων με το διεγερμένο μοριακό οξυγόνο (¹Ο₂). Η υιοθέτηση της συγκεκριμένης στρατηγικής είχε ως αποτέλεσμα την πραγματοποίηση των συνθέσεων με τρόπο σύντομο αλλά και αποδοτικό. Ειδικότερα, η αξιοποίηση των συνθετικών δυνατοτήτων του ¹Ο₂ οδήγησε στην έμπνευση και υλοποίηση μιας domino διαδικασίας στην περίπτωση της Premnalane A. Η εφαρμογή τέτοιων διαδικασιών καθιστά δυνατή τη σύνθεση πολύπλοκων δομών από πολύ απλούστερα μόρια, σε ένα και μόνο συνθετικό στάδιο. Επιπλέον το ¹Ο₂ είναι το πλέον φιλικό προς το περιβάλλον οξειδωτικό αντιδραστήριο.