Activation of type I and II interferon pathways in sicca syndrome

Abstract

Sjögren's disease (SjD) is a systemic and chronic autoimmune disease affecting predominantly middle-aged females. It is characterized by lymphoid infiltration of exocrine glands, primarily the salivary and lacrimal glands, which lead to their dysfunction. Although it is considered mainly a localized disease of the exocrine glands, it can affect virtually any other organ system. The clinical manifestations are divided into those related to exocrine gland dysfunction (glandular) and those affecting other organs (extra-glandular or systemic manifestations). The majority of these patients have an indolent and benign course, while a small but significant percentage of them develop non-Hodgkin Lymphoma (NHL).The primary etiopathogenic event of SjD is unknown. However, it is widely accepted that its pathogenesis is the result of environmental insults, such as infections, chemical and/or physical agents, hormonal alterations, and stressful life events in genetically predisposed individuals, all of which led to periepithelial lymphocytic infiltrations across different organs (salivary and lacrimal glands, biliary ducts, renal tubules, bronchi). As a result, the term “Autoimmune Epithelitis” was proposed.Interferons (IFNs) have been previously shown to significantly contribute to the pathophysiology of several autoimmune disorders, including SjD. High serum levels of interferon activity have been documented in SjD patients, and upregulation of genes induced by type I and type II IFNs have been previously found to predominate in peripheral blood (PB) as well as in the salivary gland tissues of patients with SjD, respectively. Distinct transcriptional patterns of systemic and salivary gland IFN have also been detected, and the IFNγ/IFNα mRNA ratio in labial minor salivary glands (LMSGs) was found to be able to distinguish SjD patients with NHL from SjD patients without NHL and patients with sicca symptoms. To our knowledge, however, so far, it has not been recognized that a single IFN related gene distinguishes SjD patients with NHL from those without NHL and thus could serve as an easy biomarker in clinical practice. In the current study, transcriptomic analysis was implemented to identify potential novel biomarkers in the IFN pathway denoting the presence of lymphoma in the setting of SjD. The relationship between the IFN signature in LMSGs and the PB of SjD patients was also investigated. Interferon Stimulated Gene 15 (ISG-15) gene expression was able to distinguish SjD patients without NHL and SjD patients with NHL at both the periphery and tissue level and therefore could represent a novel biomarker for lymphoma development among SjD patients. Additionally, type I, but not type II, IFN-induced gene expression in LMSGs correlates well with gene expression in PB, denoting a common transcriptional profile of the type I IFN pathway in LMSGs and PB.

Η Νόσος Sjögren (SjD) αποτελεί ένα συστηματικό και χρόνιο αυτοάνοσο νόσημα που επηρεάζει κυρίως τις γυναίκες μέσης ηλικίας. Χαρακτηρίζεται από λεμφοκυτταρικές διηθήσεις των εξωκρινών αδένων, ιδίως των σιελογόνων και των δακρυϊκών αδένων, με επακόλουθο την δυσλειτουργία τους. Παρόλο που θεωρείται κυρίως τοπική νόσος των εξωκρινών αδένων, πρακτικά μπορεί να προσβάλλει κάθε σύστημα οργάνων του ανθρώπου. Οι κλινικές εκδηλώσεις διαχωρίζονται σε αυτές που σχετίζονται με την δυσλειτουργία των εξωκρινών αδένων (αδενικές) και σε αυτές που επηρεάζουν άλλα όργανα (εξωαδενικές ή συστηματικές εκδηλώσεις). Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν μία ήπια και καλοήθη πορεία, ενώ ένα μικρό αλλά σημαντικό ποσοστό των ασθενών αναπτύσσουν Μη-Hodgkin Λέμφωμα (NHL). Κλινικοί και εργαστηριακοί δείκτες που προδιαθέτουν σε ανάπτυξη λεμφώματος έχουν αναπτυχθεί, χωρίς ωστόσο να είναι κατανοητά τα βιολογικά μονοπάτια που προσδίδουν αυτόν τον αυξημένο κίνδυνο. Όπως στα περισσότερα αυτοάνοσα νοσήματα, το πρωτογενές αιτιοπαθογενετικό γεγονός δεν είναι γνωστό. Παρόλα αυτά είναι ευρέως δεκτό ότι η παθογένεση τους είναι το αποτέλεσμα περιβαλλοντικών παραγόντων (λοιμώξεις, χημικοί και φυσικοί παράγοντες), ορμονολογικών μεταβολών και στρεσσογόνων γεγονότων σε γενετικά προδιατεθειμένα άτομα οδηγώντας τα σε λεμφοκυτταρικές διηθήσεις σε διάφορα όργανα (σιελογόνοι και δακρυϊκοί αδένες, νεφρικά σωληνάρια, βρόγχοι). Ως εκ τούτου, έχει προταθεί ο ορισμός “Αυτοάνοση Επιθηλιίτιδα”. Έχει αποδειχθεί προηγουμένως ότι το σύστημα των ιντερφερονών (IFN) συμμετέχει σημαντικά στην παθοφυσιολογία πολλών αυτοάνοσων νοσημάτων συμπεριλαμβανομένου και του SjD. Υψηλά επίπεδα ενεργότητας ιντερφερόνης τύπου Ι έχουν παρατηρηθεί σε ασθενείς με SjD και αυξημένη έκφραση των γονιδίων που επάγονται από την τύπου Ι και τύπου ΙΙ IFN φαίνεται ότι επικρατούν στο περιφερικό αίμα και στους ελάσσονες σιελογόνους αδένες του χείλους ασθενών με SjD, αντίστοιχα. Διαφορετικά μεταγραφικά πρότυπα IFN έχουν ανιχνευθεί στην περιφέρεια και στους σιελογόνους αδένες του χείλους ασθενών με SjD με το λόγο IFNγ/IFNα μεταγράφων στους ελάσσονες χειλικούς σιελογόνους αδένες να είναι ικανός βιοδείκτης ταξινόμησης μεταξύ ασθενών με SjD και NHL, SjD και αυτών με σύνδρομο ξηρότητας που δεν πληρούν τα κριτήρια της SjD. Με βάση τα έως τώρα δεδομένα, ωστόσο, κανένα μοναδικό γονίδιο της οδού της IFN δεν έχει αναδειχθεί ως ικανός βιοδείκτης ανίχνευσης ασθενών με ΝHL στα πλαίσια της SjD στην κλινική πράξη. Στην παρούσα μελέτη, διερευνήθηκε ο ρόλος γονιδίων επαγόμενων από IFN Ι και ΙΙ στο περιφερικό αίμα και στους ελάσσονες σιελογόνους αδένες στη διάκριση ασθενών με SjD και SjD επιπλεγμένων από NHL. Επιπλέον, διερευνήθηκε η συσχέτιση της έκφρασης γονιδίων επαγόμενων από IFN στούς ελάσσονες χειλικούς σιελογόνους αδένες και στο περιφερικό αίμα των ασθενών με SjD. Η αυξημένη έκφραση του “επαγόμενου από την Ιντερφερόνη γονιδίου 15” (ISG-15) σε ασθενείς με SjD και NHL συγκριτικά με SjD ασθενείς χωρίς NHL τόσο σε επίπεδο περιφερικού αίματος όσο και σε επίπεδο ελασσόνων σιελογόνων αδένων, υποδηλώνει τη δυνητική του χρήση ως αξιόπιστου βιοδείκτη στην κλινική πράξη για την ανίχνευση NHL λεμφώματος στα πλαίσια της SjD. Eπιπλέον, η συσχέτιση της έκφρασης γονιδίων που επάγονται από την τύπου Ι IFN μεταξύ περιφερικού αίματος και ελασσόνων σιελογόνων αδένων ενισχύει το ρόλο τους ως δυνητικούς βιοδείκτες στην κλινική πράξη, υποδεικνύοντας ότι το περιφερικό αίμα μπορεί να αναπαράγει το προφίλ έκφρασης του ιστού-στόχου.