Development of a human brain-chip model to study the physiology and pathophysiology of neurodegenerative disorders

Abstract

Species differences in brain and blood–brain barrier (BBB) biology hamper the translation of findings from animal models to humans, impeding the development of therapeutics for brain diseases. Here, we present a human organotypic micro physiological system (MPS) that includes endothelial-like cells, pericytes, glia, and cortical neurons and maintains BBB permeability at in vivo relevant levels. This human Brain-Chip engineered to recapitulate critical aspects of the complex interactions that mediate neuroinflammation and demonstrates significant improvements in clinical mimicry compared to previously reported similar MPS. In comparison to Transwell culture, the transcriptomic profiling of the Brain-Chip displayed significantly advanced similarity to the human adult cortex and enrichment in key neurobiological pathways. Exposure to TNF-a recreated the anticipated inflammatory environment shown by glia activation, increased release of proinflammatory cytokines, and compromised barrier permeability. We report the development of a robust brain MPS for mechanistic understanding of cell-cell interactions and BBB function during neuroinflammation. This model may enable research into the dynamics of cell-cell interactions in neurodegenerative diseases and serve as a testing platform for target identification and validation of novel therapeutics.

Οι διαφορές μεταξύ ειδών στη βιολογία του εγκεφάλου και του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (ΑΕΦ) εμποδίζουν τη μεταφορά ευρημάτων από ζωικά μοντέλα στον άνθρωπο, παρεμποδίζοντας την ανάπτυξη θεραπευτικών προσεγγίσεων για ασθένειες του εγκεφάλου. Εδώ παρουσιάζουμε ένα ανθρώπινο οργανοτυπικό μικροφυσιολογικό σύστημα (MPS) που περιλαμβάνει ενδοθηλιοειδή κύτταρα, περικύτταρα, γλοία και φλοιώδεις νευρώνες και διατηρεί τη διαπερατότητα του ΑΕΦ σε επίπεδα που σχετίζονται με την in vivo φυσιολογία. Το ανθρώπινο αυτό "Brain-Chip" έχει σχεδιαστεί ώστε να αναπαράγει κρίσιμες πτυχές των πολύπλοκων αλληλεπιδράσεων που μεσολαβούν στη νευροφλεγμονή και παρουσιάζει σημαντικές βελτιώσεις στην κλινική μίμηση σε σύγκριση με παρόμοια συστήματα που έχουν αναφερθεί προηγουμένως. Σε σύγκριση με την καλλιέργεια σε Transwell, το μεταγραφικό προφίλ του Brain-Chip εμφάνισε σημαντικά αυξημένη ομοιότητα με τον ενήλικο ανθρώπινο φλοιό και εμπλουτισμό σε βασικές νευροβιολογικές οδούς. Η έκθεση σε TNF-α αναπαρήγαγε το αναμενόμενο φλεγμονώδες περιβάλλον, όπως αποδεικνύεται από την ενεργοποίηση της γλοίας, την αυξημένη απελευθέρωση προφλεγμονωδών κυτοκινών και τη διατάραξη της διαπερατότητας του φραγμού. Αναφέρουμε την ανάπτυξη ενός αξιόπιστου εγκεφαλικού MPS για τη μηχανιστική κατανόηση των αλληλεπιδράσεων μεταξύ κυττάρων και της λειτουργίας του ΑΕΦ κατά τη διάρκεια της νευροφλεγμονής. Το μοντέλο αυτό ενδέχεται να επιτρέψει την έρευνα στη δυναμική των αλληλεπιδράσεων μεταξύ κυττάρων σε ανθρώπινες νευροεκφυλιστικές ασθένειες και να χρησιμεύσει ως πλατφόρμα δοκιμών για την ταυτοποίηση στόχων και την επικύρωση νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων.