Μελέτη της επίδρασης της μεταμόσχευσης αιμοποιητικών κυττάρων στο αγγειακό ενδοθήλιο

Abstract

Introduction: Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) remains the only treatment option for a variety of malignant and non-malignant hematological diseases. However, during allo-HSCT, the endothelial cells (ECs) of the body's vessels face multiple challenges, resulting in endothelial dysfunction syndromes. Early diagnosis of endothelial dysfunction syndromes is of paramount importance for the development of effective prophylactic and therapeutic strategies. Purpose: To investigate the association of serum angiopoietin-2 (Ang2) levels and the presence of antibodies against angiotensin II type 1 (AT1R) and endothelin A receptor (ETAR) with the outcome of patients with TA-MA and/or graft-versus-host disease (GVHD) following allo-HSCT. Methodology: The study involved a total of 52 patients who underwent allo-HSCT from 2016 to 2019 in two different Bone Marrow Transplant Centers in Greece, and who were diagnosed with GVHD and/or TA-TMA. Results: Εlevated serum Ang2 levels at the time of TMA diagnosis are significantly associated with increased non-relapse mortality and decreased overall survival. To our knowledge, this is the first study demonstrating an association between raised Ang2 levels and poor outcomes in patients with TMA. Antibodies against AT1R (AT1R-Abs) and ETAR (ETAR-Abs) were detected in 27% and 23% of the patients, respectively, but there was no association between the presence of autoantibodies and the outcome of patients with TMA. Conclusion: Τhis is the first study demonstrating an association between raised Ang2 levels and poor outcomes (shorter OS and higher NRM) in patients with TMA. More interestingly, raised AT1R-Abs levels were found to be positively correlated with the occurrence of fibrotic chronic GvHD after allo-HSCT, suggesting that testing for these antibodies may have clinical utility and especially in the era of multiple angiotensin and endothelin A receptor blockade agents. However, larger, prospective studies are required to validate these results prior to their clinical translation.

Εισαγωγή: Η αλλογενής μεταμόσχευση αρχέγονων πολυδύναμων αιμοποιητικών κυττάρων (allo-HSCT) παραμένει η μόνη θεραπευτική επιλογή για μια ποικιλία κακοήθων και μη κακοήθων αιματολογικών ασθενειών. Ωστόσο, κατά τη διάρκεια της allo-HSCT, τα ενδοθηλιακά κύτταρα (ECs) των αγγείων του οργανισμού αντιμετωπίζουν πολλαπλές προκλήσεις, με συνέπεια την εμφάνιση συνδρόμων ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας. Η έγκαιρη διάγνωση των συνδρόμων ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας είναι υψίστης σημασίας για την ανάπτυξη αποτελεσματικών προφυλακτικών και θεραπευτικών στρατηγικών. Σκοπός: Διερεύνηση της συσχέτισης των επιπέδων αγγειοποιητίνης-2 (Ang2) ορού και της παρουσίας αντισωμάτων έναντι της αγγειοτενσίνης ΙΙ τύπου 1 (AT1R) και του υποδοχέα ενδοθηλίνης Α (ETAR) με την έκβαση ασθενών με TΑ-MA ή/και νόσο μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD) μετά από allo-HSCT. Μεθοδολογία: Στην μελέτη συμμετείχαν συνολικά 52 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε allo-HSCT από το 2016 έως το 2019 σε δύο διαφορετικά Κέντρα Μεταμόσχευσης Μυελού των Οστών στην Ελλάδα, και οι οποίοι διαγνώστηκαν με GVHD ή/και TA-TMA.Αποτελέσματα: Τα αυξημένα επίπεδα Ang2 ορού κατά τη στιγμή της διάγνωσης TΑ-ΤMA σχετίζονται σημαντικά με αυξημένη θνησιμότητα μη-σχετιζόμενη με την υποτροπή της νόσου και μειωμένη συνολική επιβίωση. Από όσο γνωρίζουμε, αυτή είναι η πρώτη μελέτη που αποδεικνύει μια συσχέτιση μεταξύ των αυξημένων επιπέδων Ang2 και της πρόγνωσης σε ασθενείς με TΑ-ΤMA. Αντισώματα έναντι των AT1R (AT1R-Abs) και ETAR (ETAR-Abs) ανιχνεύθηκαν στο 27% και 23% των ασθενών, αντίστοιχα, αλλά δεν υπήρξε συσχέτιση μεταξύ της παρουσίας αυτό-αντισωμάτων και της έκβασης των ασθενών με TΑ-ΤMA. Συμπεράσματα: Αυτή είναι η πρώτη μελέτη που καταδεικνύει συσχέτιση μεταξύ αυξημένων επιπέδων Ang2 και κακών εκβάσεων (βραχύτερη OS και υψηλότερη NRM) σε ασθενείς με TMA. Το πιο ενδιαφέρον είναι ότι τα αυξημένα επίπεδα AT1R-Abs βρέθηκαν να συσχετίζονται θετικά με την εμφάνιση ινωτικής χρόνιας GvHD μετά από αλλο-HSCT, γεγονός που υποδηλώνει ότι ο έλεγχος για αυτά τα αντισώματα μπορεί να έχει κλινική χρησιμότητα και ειδικά στην εποχή των πολλαπλών παραγόντων αποκλεισμού των υποδοχέων αγγειοτενσίνης και ενδοθηλίνης Α. Ωστόσο, απαιτούνται μεγαλύτερες, προοπτικές μελέτες για την επικύρωση αυτών των αποτελεσμάτων πριν από την κλινική μετάφρασή τους.