Σημασία του προσδιορισμού βλαβών DNA σε βιολογικά υγρά, επαγόμενων από ακτινοθεραπεία σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, σε ασθενείς με μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα

Abstract

Lung cancer incidence steadily decreased by 2.6% per year in men and 1.1% per year in women from 2006 to 2007, primarily due to differences in smoking cessation .However, the number of new cancer cases in 2023 is still estimated at 238,340, with all new cancer diagnoses expected to increase by 12.2%.Among all cancer cases, lung cancer remains the deadliest cancer in both women and men, with an estimated 127,070 deaths in 2023 (20.8% of all cancer deaths), followed by breast and prostate cancers. It is the third most common cancer overall. Histologically, lung cancer is broadly classified into small cell lung cancer (SCLC) and non-small cell lung cancer (NSCLC, which is further divided into squamous cell carcinoma and non-squamous cell carcinoma).Ionizing radiation is still commonly used as part of the treatment of many malignancies, including lung cancer. This is an essential part of treatment because it reduces the risk of local recurrence, increases survival rates, and often reduces many symptoms such as pain, obstruction, and bleeding. In this way, it can shrink tumors and destroy cells, making it useful in adjuvant or neoadjuvant settings. Radiotherapy is a treatment of cancer patients using ionizing radiation, most commonly in the form of X-rays and gamma rays. Radiation is usually emitted internally or externally. In external radiation therapy (EBRT), a linear accelerator produces the X-rays, while internal radiation therapy (brachytherapy) is primarily performed by a gamma ray source, such as a radioactive isotope, that is introduced into the patient's body. EBRT doses are typically administered in fractions due to the increased potential (4-20 mV) and associated damage to surrounding normal tissue, whereas internal radiation has less intense potentials (0.6-1 mV) and is more localized effect can be obtained, limiting normal tissue damage. Radiation therapy has direct or indirect effects on all living cells. In particular, they can damage a cell's DNA, proteins, and lipids by directly disrupting the structure of atoms or indirectly by causing the production of reactive species. Therefore, atoms and molecules attacked by radiation release electrons and produce ions that form active oxygen and nitrogen species. Water is a major source of reactive oxygen species (ROS) such as superoxide anion (O2·-), hydroxyl radical (HO·), and hydrogen peroxide (H2O2). Ionizing radiation also causes oxidative DNA damage (DNA breaks, base damage, sugar damage) and immunosuppression. In one of these reactions, ONOO- interacts with guanine, thereby inducing nitrate damage such as 8-nitroguanine (8-NG). However, the glycosidic bond between 8-NG and deoxyribose is so unstable that it is spontaneously released from the DNA, creating an apurinic site. This apurinic site pairs with adenine during DNA synthesis. Therefore, a conversion from G: C to T: A takes place. After radiotherapy, in addition to the initial tissue damage, late tissue damage occurs due to the accumulation of ROS and RNS in the tissue over several months. There appears to be a strong positive association between ionizing radiation and 8-NG levels in NSCLC patients. In particular, patients with squamous cell carcinoma appear to experience the greatest increase in this subgroup, which may have important prognostic implications. Biomarkers in cancer treatment are important to predict treatment failure or success and need to be individualized. Serum 8-NG levels may be a useful addition to lung cancer control. Further research is needed to confirm the results and delineate subpopulations with specific benefits. The most common base damage caused by ROS is guanine. A hydroxyl group is added to the 8-position of the purine base to form 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG). 8-OhdG is the most studied oxidative DNA damage due to its pronounced mutagenic activity. To this end, this main form of free radical DNA damage is often measured as an indicator of the extent of DNA damage and oxidative stress, and is often measured by urinary excretion. ROS can be continuously detected in irradiated tissues and cells for weeks to months and can cause latent/delayed damage. There appears to be a strong positive association between ionizing radiation and 8-OHdG levels in NSCLC patients. In particular, patients with squamous cell carcinoma have the largest increase within this subgroup and may have the most prognostic significance. Biomarkers in cancer treatment are important to predict treatment failure or success and need to be individualized. Serum 8-OHdG levels may be a useful addition to lung cancer control.

Η συχνότητα εμφάνισης του καρκίνου του πνεύμονα μειώνεται σταθερά από το 2006-2007 και συγκεκριμένα κατά 2,6% και 1,1% ετησίως σε άνδρες και γυναίκες αντίστοιχα. Αυτή η διαφορά μεταξύ του φύλου οφείλεται κυρίως σε διαφορές στα πρότυπα διακοπής του καπνίσματος . Ωστόσο, εξακολουθούν να υπολογίζονται 238.340 νέες περιπτώσεις καρκίνου για το 2023, συνολικά το 12,2% όλων των νέων διαγνώσεων. Ο καρκίνος του πνεύμονα παραμένει ο πιο θανατηφόρος καρκίνος τόσο για τους άνδρες όσο και για τις γυναίκες με περίπου 127.000 θανάτους το 2023 (περίπου το 21% όλων των θανάτων από καρκίνο) και ο τρίτος πιο συχνός καρκίνος συνολικά μετά τον καρκίνο του προστάτη και του μαστού αντίστοιχα. Ο καρκίνος του πνεύμονα χωρίζεται σε μεγάλο βαθμό παθολογικά σε μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (SCLC) και σε μη μικροκυτταρικό καρκίνο (NSCLC, περαιτέρω υποκατηγοριοποιημένος χονδρικά σε πλακώδη και μη πλακώδη παθολογία). Η ιονίζουσα ακτινοβολία παραμένει η ραχοκοκαλιά της θεραπείας για τον καρκίνο του πνεύμονα. Έχει πολλά αποτελέσματα και μειώνει τον κίνδυνο τοπικής υποτροπής, αυξάνει τη συνολική επιβίωση και είναι συχνά ανακουφιστικό σε πολλά συμπτώματα όπως πόνο, απόφραξη άνω κοίλης φλέβας και αιμορραγία. Με αυτόν τον τρόπο μπορεί να συρρικνώσει έναν όγκο και να καταστρέψει τα κύτταρα, καθιστώντας τον χρήσιμο τόσο στο πλαίσιο του ανοσοενισχυτικού όσο και του νεοεπικουρικού.Η ακτινοθεραπεία είναι η μορφή θεραπείας που χρησιμοποιείται σε ασθενείς με καρκίνο που περιλαμβάνει ιονίζουσα ακτινοβολία και συνηθέστερα με τη μορφή ακτινοβολίας Χ και γάμμα. Η ακτινοβολία παρέχεται είτε εσωτερικά είτε εξωτερικά. Η εσωτερική ακτινοβολία (βραχυθεραπεία) παρέχεται κυρίως από πηγές ακτινοβολίας γάμμα, όπως τα ραδιενεργά ισότοπα που εισάγονται στο σώμα του ασθενούς, ενώ η εξωτερική ακτινοβολία (EBRT), ένας γραμμικός επιταχυντής παράγει ακτίνες Χ. Η εσωτερική ακτινοβολία παράγει λιγότερο ισχυρό ηλεκτρικό δυναμικό (0,6-1 mV) παράγοντας έτσι ένα πιο εστιακό αποτέλεσμα που περιορίζει τη φυσιολογική βλάβη των ιστών. Αντίθετα, η δόση EBRT χορηγείται συνήθως σε κλάσματα λόγω του αυξημένου ηλεκτρικού δυναμικού (4-20 mV) και συνεπώς του συνοδού τραυματισμού στον περιβάλλοντα φυσιολογικό ιστό. Η ακτινοθεραπεία έχει άμεσες ή έμμεσες επιδράσεις σε όλα τα ζωντανά κύτταρα. Συγκεκριμένα, μπορεί να διαταράξει άμεσα τη δομή των ατόμων ή έμμεσα με την παραγωγή αντιδραστικών χημικών ειδών που με τη σειρά τους βλάπτουν το DNA, τις πρωτεΐνες και τα λιπίδια των κυττάρων. Έτσι, τα άτομα και τα μόρια που προσβάλλονται από ακτινοβολία, απελευθερώνουν ηλεκτρόνια και παράγουν ιόντα που σχηματίζουν αντιδραστικά είδη οξυγόνου και αζώτου. Το νερό είναι μια κύρια πηγή ενεργών ειδών οξυγόνου (ROS) όπως το ανιόν υπεροξειδίου (O 2 •− ), η ρίζα υδροξυλίου (HO • ) και υπεροξείδιο του υδρογόνου (H 2 O 2 ). Η πιο κοινή βασική βλάβη που προκαλείται από το ROS είναι η γουανίνη και μια ομάδα υδροξυλίου προστίθεται στην όγδοη θέση της βάσης πουρίνης που οδηγεί στον σχηματισμό της 8-υδροξυ-δεοξυγουανοσίνης (8-OHdG). Η ιονίζουσα ακτινοβολία προκαλεί επίσης οξειδωτική βλάβη του DNA (σπάσεις DNA, βλάβη βάσης και βλάβη σακχάρου) και ανοσοκαταστολή.Εκτός από την ραδιόλυση του νερού, η ιονίζουσα ακτινοβολία διεγείρει επίσης τη δραστηριότητα της επαγώγιμης συνθάσης του μονοξειδίου του αζώτου (iNOS). Έτσι, σχηματίζονται δραστικά είδη αζώτου (RNS) όπως το μονοξείδιο του αζώτου (•NO). Τα αντιδραστικά είδη αζώτου δρουν μαζί με τα αντιδραστικά είδη οξυγόνου (ROS) για να βλάψουν τα κύτταρα, προκαλώντας το λεγόμενο νιτρωτικό στρες και αυτά τα δύο είδη συχνά αναφέρονται συλλογικά ως ROS/RNS. Τα RNS παράγονται σε ζώα ξεκινώντας με την αντίδραση του μονοξειδίου του αζώτου (•NO) με το υπεροξείδιο (O2•−) για να σχηματίσουν υπεροξυνιτρώδη (ONOO−). Τα υπεροξυνιτρώδη είναι ένα είδος υψηλής αντίδρασης και αντιδρά άμεσα με διάφορους βιολογικούς στόχους και κυτταρικά συστατικά όπως λιπίδια, υπολείμματα αμινοξέων, βάσεις DNA και χαμηλά μοριακά αντιοξειδωτικά . Αυτές οι αντιδράσεις εμφανίζονται σε αργό ρυθμό. Το υπεροξυνιτρώδες άλας εισέρχεται επίσης στο κύτταρο μέσω διαύλων ανιόντων κατά μήκος της κυτταρικής μεμβράνης.Σε μία από αυτές τις αντιδράσεις, το ONOO− αλληλεπιδρά με τη γουανίνη και κατά συνέπεια προκαλεί νιτρικές αλλοιώσεις όπως η 8-Νιτρογουανίνη (8-NG). Ωστόσο, ο γλυκοσιδικός δεσμός μεταξύ 8-NG και δεοξυριβόζης είναι πολύ ασταθής, επομένως απελευθερώνεται αυθόρμητα από το DNA και δημιουργεί μια απουρινική θέση. Αυτή η απουρινική θέση με τη σειρά της ζευγαρώνεται με αδενίνη κατά τη σύνθεση του DNA. Έτσι, πραγματοποιούνται μετατροπές από G:C σε T:A. Μετά την έκθεση σε ακτινοθεραπεία, εμφανίζεται και ένας όψιμος τραυματισμός ιστού επιπλέον του πρώιμου επειδή το ROS και το RNS συσσωρεύονται στον ιστό για μήνες. Φαίνεται να υπάρχει ισχυρή θετική σχέση μεταξύ της ιονίζουσας ακτινοβολίας και των επιπέδων 8-NG σε ασθενείς με ΜΜΚΠ. Συγκεκριμένα, οι ασθενείς με πλακώδη παθολογία φαίνεται να έχουν τη μεγαλύτερη αύξηση και με πιθανή προγνωστική σημασία σε αυτή την υποομάδα. Οι βιοδείκτες στη θεραπεία του καρκίνου είναι σημαντικοί για την πρόβλεψη της αποτυχίας ή της επιτυχίας της θεραπείας και πρέπει να εξατομικεύονται. Τα επίπεδα 8-NG στον ορό ίσως είναι χρήσιμο συμπλήρωμα στο οπλοστάσιο κατά του καρκίνου του πνεύμονα. Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την επιβεβαίωση των ευρημάτων και την οριοθέτηση υποπληθυσμών με συγκεκριμένο όφελος. Η πιο κοινή βλάβη βάσης που προκαλείται από το ROS είναι η γουανίνη και μια ομάδα υδροξυλίου προστίθεται στην όγδοη θέση της βάσης πουρίνης, οδηγώντας στον σχηματισμό της 8-υδροξυ-δεοξυγουανοσίνης (8-OHdG). Λόγω της σημαντικής μεταλλαξογόνου δράσης του, το 8-OhdG είναι η πιο μελετημένη οξειδωτική βλάβη του DNA. Για το σκοπό αυτό, αυτή η κυρίαρχη μορφή της αλλοίωσης των ελεύθερων ριζών του DNA μετριέται συχνά ως ένδειξη της έκτασης της βλάβης του DNA και του οξειδωτικού στρες και συχνά μετράται με απέκκριση στα ούρα. Το ROS μπορεί να βρεθεί συνεχώς για εβδομάδες έως μήνες σε ακτινοβολημένο ιστό και κύτταρα που οδηγούν σε λανθάνοντα/όψιμο τραυματισμό. Φαίνεται να υπάρχει ισχυρή θετική σχέση μεταξύ της ιονίζουσας ακτινοβολίας και των επιπέδων 8-OHdG σε ασθενείς με ΜΜΚΠ. Συγκεκριμένα, οι ασθενείς με πλακώδη παθολογία φαίνεται να έχουν τη μεγαλύτερη αύξηση και πιθανή προγνωστική σημασία σε αυτή την υποομάδα. Οι βιοδείκτες στη θεραπεία του καρκίνου είναι σημαντικοί για την πρόβλεψη της αποτυχίας ή της επιτυχίας της θεραπείας και πρέπει να εξατομικεύονται. Τα επίπεδα 8-OHdG στον ορό ίσως είναι χρήσιμο συμπλήρωμα στο οπλοστάσιο κατά του καρκίνου του πνεύμονα.