Polymorphisms and expressions of long non coding RNAs in esophageal cancer

Abstract

Background: Long non-coding RNAs’ HOTAIR rs920778, LINC00951 rs11752942, POLR2E rs3787016, and HULC rs7763881 are progressively reported having a close genetic affinity with esophageal carcinogenesis in the East. Nonetheless, their incidence and malignant potential has only been sparsely investigated in the west. Their correlation with variables already endorsed as significant prognostic factors in terms of staging, guiding treatment and predicting recurrence, metastasis, and survival have also yet to be explored. Aim of the Study: To explore their contribution in esophageal cancer susceptibility and investigate their prognostic value by correlating with clinicopathological and laboratory prognostic markers in esophageal cancer in the West. Materials/Methods: Formalin-fixed paraffin-embedded tissue specimens from 95 consecutive patients operated for esophageal/esophagogastric junction carcinoma during 25/03/2014-25/09/2018 were compared with 121 healthy community controls. Both populations were of European/Greek ancestry. Results: HULC rs7763881 was not detected differently in any of the cancer prognostic subgroups. LINC00951 rs11752942 GG variant was significantly underrepresented in Ca19.9 elevated subgroup. A significantly higher presence of HOTAIR rs920778 TT genotype in esophagogastric junction Siewert I/II adenocarcinoma was demonstrated. HOTAIR TT and T genotypes were significantly associated with prognostic factors as G differentiation grade and SRC status, whereas CT and T genotypes with Ca19.9 elevated patient subgroup. POLR2E rs3787016 C allele and CC genotypes were overrepresented in the control group, and when found in esophageal cancer carriers were associated with earlier disease stages, as well as with minor lymph node involvement and lesser metastatic potential. POLR2E CC and C genotypes were also significantly correlated with histological subtypes such as ESCC, EAC, SRC and Diffuse, as well as with prognostic variables in the form of PNI, LVI, and PVI, whereas CT variant was associated with CEA. Conclusions: LncRNAs’ LINC00951, HOTAIR and POLR2E polymorphisms may genetically influence and as such, may explain a fraction of EC and EAC molecular basis. Therefore, they may hold great potential not only as future therapeutic agents but also as novel markers for predictive analysis of esophageal cancer risk clinical outcome, and survival. Implementation of these genetic models as part of the clinical and pathological risk-assessment process may add to the efficiency and efficacy of the current utilized prognostic models. Prospective multicenter studies with larger sample-size are required to validate these findings.

Εισαγωγή: Τα μακρά μη κωδικοποιητικά RNAs και οι πολυμορφισμοί τους HOTAIR rs920778, LINC00951 rs11752942, POLR2E rs3787016 και HULC rs7763881 φαίνεται ότι έχουν στενή γενετική συγγένεια με τη γένεση οισοφαγικού καρκίνου στην Ανατολή. Ωστόσο, η συχνότητα εμφάνισης και το κακόηθες δυναμικό τους έχει σπάνια ερευνηθεί στη Δύση, όπως επίσης και η συσχέτισή τους με μεταβλητές που θεωρούνται σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες όσον αφορά τη σταδιοποίηση, καθοδήγηση της θεραπείας και την πρόβλεψη της υποτροπής, μετάστασης και επιβίωσης. Σκοπός: Η διερεύνηση πιθανής συμβολής τους στον οισοφαγικό καρκίνο, καθώς και της προγνωστικής τους αξίας μέσω συσχέτισης με κλινικοπαθολογικούς και εργαστηριακούς προγνωστικούς δείκτες. Υλικό/Μέθοδος: Δείγματα ιστού έγκλειστου σε παραφίνη από 95 διαδοχικούς ασθενείς που χειρουργήθηκαν για καρκίνωμα οισοφάγου/οισοφαγογαστρικής συμβολής κατά την περίοδο 25/03/2014-25/09/2018 συγκρίθηκαν με 121 υγιούς μάρτυρες κοινότητας. Και οι δύο πληθυσμοί ήταν ευρωπαϊκής/ελληνικής καταγωγής. Αποτελέσματα: Το HULC rs7763881 δεν ανιχνεύθηκε διαφορετικά σε καμία από τις προγνωστικές υποομάδες καρκίνου. Ο LINC00951 rs11752942 GG γονότυπος βρέθηκε στατιστικώς σημαντικά χαμηλός στην αυξημένη Ca19.9 υποομάδα. Στατιστικώς σημαντικά υψηλότερη παρουσία του ΤΤ γονότυπου του HOTAIR rs920778 αναδείχθη στο αδενοκαρκίνωμα Siewert I/II οισοφαγογαστρικής συμβολής, ενώ οι γονότυποι TT και T συσχετίστηκαν στατιστικώς σημαντικά με προγνωστικούς παράγοντες όπως ο βαθμός διαφοροποίησης G και το SRC, ενώ οι γονότυποι CT και T με την υποομάδα ασθενών αυξημένου Ca19.9 αντιστοίχως. Οι γονότυποι C και CC του POLR2E rs3787016 είχαν αυξημένη συχνότητα στην ομάδα ελέγχου, ενώ όταν βρέθηκαν σε φορείς καρκίνου συσχετίστηκαν με μικρότερα στάδια της νόσου, καθώς και μικρότερη λεμφαδενική διήθηση και μεταστατικό δυναμικό, αλλά και συσχετίστηκαν επίσης στατιστικώς σημαντικά με ιστολογικούς υπότυπους όπως οι ESCC, EAC, SRC και Diffuse, καθώς και με προγνωστικές μεταβλητές όπως τα PNI, LVI και PVI, ενώ ο γονότυπος CT συσχετίστηκε στατιστικώς σημαντικά με το CEA. Συμπεράσματα: Οι lncRNAs πολυμορφισμοί LINC00951, HOTAIR και POLR2E μπορεί να επηρεάσουν γενετικά και κατά συνέπεια να εξηγήσουν ένα τμήμα του μοριακού υπόβαθρου του οισοφαγικού καρκίνου. Μπορούν επομένως δυνητικά να εξελιχθούν σε μελλοντικούς θεραπευτικούς στόχους αλλά και σε βιοδείκτες προγνωστικής ανάλυσης της κλινικής πορείας και έκβασης του οισοφαγικού καρκίνου. Η εφαρμογή αυτών των γενετικών μοντέλων ως μέρος της κλινικής και τελικής ιστοπαθολογικής διαδικασίας σταδιοποίησης μπορεί να αυξήσει την αποτελεσματικότητα των τρέχοντων χρησιμοποιούμενων προγνωστικών μοντέλων αξιολόγησης και εκτίμησης κινδύνου στον οισοφαγικό καρκίνο. Απαιτούνται προοπτικές πολυκεντρικές μελέτες με μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος για την επικύρωση των ευρημάτων της παρούσας αυτής ερευνητικής μελέτης.