Υστεροσκοπική διαφοροποίηση του ενδοτραχήλου μετά από θεραπεία CIN

Abstract

Introduction: In women with cervical pathology (CIN - cervical intraepithelial neoplasia) that requires surgical excision of the lesion, a cone shaped excision using an electric loop diathermy (LLETZ- large loop excision of transformation zone) is the most common method used across the world for conservative treatment. During LLETZ an excision is made of the metaplasia zone which involves the damaged part, with the cervix left to heal by secondary intention. In the last few decades, it has been suggested in the literature that after cone excision of the cervix there is an increased likelihood of premature birth in the case of future pregnancy. The main pathophysiological mechanism implicated in premature birth after excisional treatment is related to possible incomplete regeneration of the cervical crater after conoid cervical resection (literature). There are studies which suggest that the amount of cervix that is excised during treatment for CIN affects the regeneration of the cervix. In this way, a larger excision would cause a greater deficit in healing post-operatively and would thus increase the risk of premature babies in future pregnancies. The involvement of the endocervical canal has not been studied to date in the international literature. Aim: To study and explain how the percentage of cervix removed during treatment of the cervix due to CIN is related to the hysteroscopic image and characteristics of the endocervical canal and whether this is related to the risk of adverse obstetric complications. The aim is also to assess the quality of the endocervix and how much it is affected by the amount of cervix that is excised. The study is prospective and aimed to measure the initial length and volume of the cervix using transvaginal ultrasound, as well as the depth and volume of the cone removed during treatment, in order to estimate the percentage of the excision of the cervix that is excised individually for each woman. In addition, the obstetrical care of those women who become pregnant during the course of the study will be examined both for nulliparous women and for those who had to undergo an excisional treatment after their first delivery and before the second, while at the same time researching possible factors that might affect possible obstetric complications. The results of the hysteroscopy regarding the outcome of the pregnancy will also be examined, as well as possible factors that might contribute to the result. Method: This prospective observational study was conducted at the Colposcopy and Cervical Pathology Clinic (Department of Obstetrics and Gynaecology) at the University Hospital of Ioannina during the period 2014 - 2022. It included nulliparous and primiparous females who desired a future pregnancy and were scheduled for excisional treatment due to high grade intraepithelial lesions on the PAP test and colposcopy. Treatment would be carried out with the use of loop diathermy (Large Loop Excision of Transformation Zone, LLETZ). Both pre-operative 2D TVS cervical dimensions, cone volume removed, and cervical removal rate were recorded. Endocervical hysteroscopy was performed 6 months after treatment to compare the upper healthy part of the endocervix with the lower part that had healed after cone removal. Statistical data were analysed using the SPSS statistical package. Descriptive statistical analyses, test of norms, mean difference analysis, correlation analysis, as well as linear regression and multiple regression analyses were performed. Before the scheduled treatment we measured the volume of the cervix of each woman individually with the use of two-dimensional transvaginal ultrasound (2D), using the mathematical model cylinder formula. The ultrasound was conducted with an empty bladder and without putting pressure on the cervix. The length, anteroposterior and transverse diameters of the cervix were measured. The length of the cervix is defined as the distance between the external and internal cervical orifices. The internal cervical orifice consists of the anatomical internal cervical orifice and the histological cervical orifice. The histological internal cervical orifice is lower than the anatomical internal cervical orifice and is the point of the endocervical canal where the endocervical crypts end and become the endometrium of the uterine cavity. In the present study the histological internal cervical orifice was used because it is more distinct sonographically. The endocervical canal was defined as the midpoint of the cervix and was used to measure the transverse and anteroposterior diameter of the cervix. The technique has already been used in several studies. The classic study by Dumanli et al in 2000, showed that the cylinder formula is the most reliable method for calculating the volume of the cervix, which was also confirmed by the study of Rovio et al in 2008. A more recent study verified the validity of the formula for calculating cervical volume. Cylindrical volume = Π χ (anteroposterior + transverse diameter) /4 χ cervical length where π = 3.14.Thus, it was decided to perform a transvaginal ultrasound measurement of the volume of the cervix, using the mathematical formula of the cylinder. The excisional treatment, using a diathermy loop, took place in the Cervical Pathology Clinic at the University Hospital of Ioannina, with local anaesthesia in the majority of cases. Only one case was performed in the operating room under general anaesthesia because of an extensive lesion. The measurement of the volume of the removed cone was performed immediately after the excision of the cone using Achimedes’ basic principle, according to which the volume of a body immersed in water equals the volume of the water displaced by it. Many studies have already used Archimedes’ principle to calculate the cone volume removed after excision of the cone. In the present study, the cone was immersed in a glass graduated cylinder tube filled with normal saline. The elevation of the liquid level corresponds to the volume of the cone we are looking for. Thus, we calculated the volume of the cervix that was removed due to the lesion and by extension the percentage of the cervix that was individually removed for each woman. After a period of six months from the operation and the scheduled cytological and colposcopic examinations, patients underwent a microhysteroscopy of the endocervix. The hysteroscopy was performed in the clinic without the use of anaesthesia, with the entry of a 5mm diameter hysteroscope and with the use of normal saline as a dilating agent. During the hysteroscopy we were able to compare and photograph the lower third of the endocervix which was removed and had regenerated with the two upper thirds of the endocervix that had been left intact by the excisional treatment. We defined as normal the image of the endocervix that had no changes in the lower third that had been removed and which was shown to have regenerated compared to the upper two thirds. In cases of women who had changes in the lower third relative to the two upper thirds and when we observed scar tissue, the result was designated intermediate or abnormal. Results: 165 women were included in the present study, while 11 completed the study follow-up protocol with hysteroscopy 6 months after excisional treatment. The remaining 154 women did not complete the protocol by having a hysteroscopy due to pregnancy, unwillingness to participate, or difficulty travelling to the clinic. The rate of cervical resection ranged between 2.4% and 53% (median 12.3%). Of the 41 women who underwent hysteroscopy, for 11 (26.8%) the results were "normal", for 18 (43.9%) "intermediate" and for 12 (29.3%) "abnormal", where "intermediate" and "abnormal" hysteroscopy results mean that varying amounts of scar tissue had formed in the lower third of the endocervix where the excision had been made. Women with a lower percentage of excision tended to have a normal hysteroscopy result, while women with a higher percentage of removal tended to have an intermediate or abnormal hysteroscopy result. During the study there were 25 pregnancies after treatment for CIN, of which 5 suffered first trimester miscarriages, 1 a second trimester miscarriage and there were 19 live births. Nine of the deliveries took place after 37 weeks of gestation and 10 of them before 37 weeks of gestation. The percentage of cervix removed in all women who delivered at less than 37 weeks of gestation was >20.7%. Of the forty-one women who underwent hysteroscopy, 14 had live births. From the statistical analysis of the results of our study, the following equation emerged:[Week of Delivery of the Pregnancy after Operation] =40.593-0.115*[Percentage of Excision] -0.852*[Hysteroscopy Result (1,2,3)]where 1=normal, 2=intermediate and 3=abnormal hysteroscopy results. With a reliability of 89.6 % we can predict the week that the delivery will take place if we know the percentage of cervix which was excised during the procedure and the results of the hysteroscopy of the endocervix 6 months later. This equation shows us that the main predictive factor for prematurity does not depend on the absolute values of the initial dimensions of the cervix (volume and length) or of the cone removed (volume and depth), but rather depends on the relative values of these measurements and more specifically from the actual percentage of the cervix that is removed in the case of each woman. Conclusions: The data in the literature to date have mainly come from retrospective studies, with few being prospective. The present prospective study aimed to correlate the percentage of cervix removed from each woman, with the hysteroscopic image of the endocervix after 6 months, and to monitor the outcome of any upcoming pregnancy. It is the first study that has tried to show, via a real image, through hysteroscopy, the quality of the regeneration of the cervix after surgery and to correlate it with the percentage of the cervix removed and the outcome of a future pregnancy. Endocervical changes shown hysteroscopically, ie the formation of scar tissue after excisional treatment, are related to the percentage of cervical volume removed and have an impact on the duration of a future pregnancy. The individualised percentage of cervical excision during treatment and the assessment of the quality of endocervical regeneration hysteroscopically 6 months after excisional treatment may identify women who have an increased risk of having a premature baby in the future.

Εισαγωγή: Υπάρχουν μελέτες που υποστηρίζουν ότι το ποσοστό του τραχήλου της μήτρας που αφαιρείται κατά την θεραπεία για CIN επηρεάζει την ανάπλαση του τραχήλου. Έτσι, η αφαίρεση μεγαλύτερου όγκου προκαλεί μεγαλύτερο έλλειμμα κατά την επούλωση μετεγχειρητικά και αυξάνει περισσότερο τον κίνδυνο προωρότητας σε μελλοντικές κυήσεις. Σκοπός: Να μελετήσουμε και να εξηγήσουμε πώς το ποσοστό του τραχήλου που αφαιρείται κατά την διάρκεια της θεραπείας του τραχήλου της μήτρας λόγω CIN σχετίζεται με την υστεροσκοπική εικόνα και τα χαρακτηριστικά του ενδοτραχηλικού καναλιού και αν αυτό σχετίζεται με τον κίνδυνο δυσμενών μαιευτικών επιπλοκών. Μέθοδος: Προοπτική μελέτη παρατήρησης που διεξήχθη στο Ιατρείο Κολποσκόπησης & Παθολογίας Τραχήλου, του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ιωαννίνων. Συμμετείχαν άτοκες γυναίκες ή γυναίκες με έναν προηγούμενο τοκετό, που επιθυμούσαν μελλοντική κύηση και προγραμματίστηκαν για κωνοειδή εκτομή με χρήση αγκύλης διαθερμίας (Large Loop Excision of Transformation Zone, LLETZ) λόγω υψηλόβαθμων ενδοεπιθηλιακών αλλοιώσεων. Έγινε καταγραφή τόσο των διαστάσεων του τραχήλου με 2D TVS, προ της επέμβασης, όσο και του όγκου του κώνου που αφαιρέθηκε καθώς και του ποσοστού αφαίρεσης του τραχήλου. Υστεροσκόπηση του ενδοτραχήλου έγινε 6 μήνες μετά την θεραπεία συγκρίνοντας το ανώτερο υγιές τμήμα του ενδοτραχήλου με το κατώτερο που επουλώθηκε μετά την αφαίρεση του κώνου. Η επεξεργασία των δεδομένων ολοκληρώθηκε με τη βοήθεια του στατιστικού πακέτου SPSS. Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις περιγραφικής στατιστικής, έλεγχοι κανονικότητας, αναλύσεις διαφοράς μέσων όρων, ανάλυση συσχετίσεων καθώς και αναλύσεις λογιστικής παλλινδρόμησης και πολλαπλής γραμμικής παλλινδρόμησης.Αποτελέσματα: Στην παρούσα μελέτη συμπεριλήφθησαν 165 γυναίκες, ενώ 41 ολοκλήρωσαν το πρωτόκολλο παρακολούθησης της μελέτης με υστεροσκόπηση 6 μήνες μετά την αφαιρετική θεραπεία. Οι υπόλοιπες 124 γυναίκες δεν ολοκλήρωσαν το πρωτόκολλο παρακολούθησης με την πραγματοποίηση της υστεροσκόπησης λόγω εγκυμοσύνης, μη επιθυμίας και δυσκολίας στη μετακίνηση. Το ποσοστό εκτομής του τραχήλου κυμαινόταν μεταξύ 2,4% και 53% (διάμεση τιμή 12,3%). Από τις 41 γυναίκες που πραγματοποίησαν την υστεροσκόπηση στις 11(26.8%) το αποτέλεσμα ήταν «φυσιολογικό», στις 18 (43.9%) «ενδιάμεσο» και στις 12 (29.3%) «παθολογικό», όπου «ενδιάμεσο» και «παθολογικό» αποτέλεσμα υστεροσκόπησης σημαίνει δημιουργία ουλώδους ιστού στο κατώτερο τριτημόριο του ενδοτραχήλου που αφαιρέθηκε και αναπλάθηκε. Οι γυναίκες με μικρότερο ποσοστό αφαίρεσης έτειναν να έχουν φυσιολογική υστεροσκόπηση, ενώ οι γυναίκες με μεγαλύτερο ποσοστό αφαίρεση έτειναν να έχουν ενδιάμεση ή παθολογική υστεροσκόπηση. Κατά την διάρκεια της μελέτης είχαμε 25 μονήρεις κυήσεις μετά από θεραπεία για CIN, εκ των οποίων 5 αποβολές 1ου τριμήνου, 1 αποβολή 2ου τριμήνου και 19 τοκετούς ζώντων νεογνών. Εννιά από τους τοκετούς έλαβαν χώρα μετά τις 37 εβδομάδες κύησης και 10 από αυτούς πριν από τις 37 εβδομάδες κύησης. Το ποσοστό του τραχήλου που αφαιρέθηκε σε όλες τις γυναίκες που γέννησαν κάτω από τις 37 εβδομάδες κύησης ήταν >20,7%. Από τις σαράντα μία γυναίκες που υποβλήθηκαν σε υστεροσκόπηση στις 14 είχαμε τοκετό ζώντων νεογνών. Από την στατιστική ανάλυση των αποτελεσμάτων της μελέτης μας προέκυψε η ακόλουθη εξίσωση: [Εβδομάδα Κύησης Τοκετού μετά την Επέμβαση] = 40.593-0.115*[Ποσοστό Αφαίρεσης] -0.852*[ Αποτέλεσμα Υστεροσκόπησης(1,2,3)],(όπου 1=Φυσιολογική, 2=Ενδιάμεση, 3=Παθολογική Υστεροσκόπηση). Με αξιοπιστία 89.6 % μπορούμε να προβλέψουμε την εβδομάδα στην οποία θα γίνει ο τοκετός, εάν γνωρίζουμε το ποσοστό του τραχήλου που αφαιρέθηκε στην επέμβαση καθώς και το αποτέλεσμα της υστεροσκοπικής εικόνα του ενδοτραχήλου 6 μήνες μετά από αυτή. Η εξίσωση αυτή μας δείχνει ότι ο κύριος προβλεπτικός παράγοντας για την προωρότητα δεν εξαρτάται από τις απόλυτες τιμές των αρχικών διαστάσεων του τραχήλου(όγκος και μήκος) ή του κώνου που αφαιρείται (όγκος και βάθος), αλλά εξαρτάται από τις σχετικές τιμές των μετρήσεων αυτών και πιο συγκεκριμένα από το ποσοστό του τραχήλου της μήτρας που αφαιρείται εξατομικευμένα για την κάθε γυναίκα. Τα μεγάλα ποσοστά αφαίρεσης του τραχήλου της μήτρας οδηγούν σε μεγαλύτερη απώλεια τραχηλικών αδένων και κατά συνέπεια επηρεάζει την διαδικασία αναγέννησης του ενδοτραχηλικού επιθηλίου με αποτέλεσμα χειρότερη υστεροσκοπική εικόνα με δημιουργία ουλώδη ιστού. Συμπεράσματα: Η διαφοροποίηση του ενδοτραχήλου υστεροσκοπικά, δηλαδή η δημιουργία ουλώδους ιστού μετά την αφαιρετική θεραπεία, σχετίζεται με το ποσοστό του αφαιρεθέντος όγκου του τραχήλου της μήτρας και έχει επίπτωση στη διάρκεια της κύησης. Το εξατομικευμένο ποσοστό αφαίρεσης του τραχήλου κατά την θεραπεία και η αξιολόγηση της ποιοτικής αναγέννησης του ενδοτραχήλου υστεροσκοπικά 6 μήνες μετά την αφαιρετική θεραπεία μπορεί να εντοπίσει τις γυναίκες που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο προωρότητας σε μελλοντικές εγκυμοσύνες.