Systematic evaluation of memory retrieval in computational brain microcircuits

Abstract

Since ancient times, the human being could not stop wondering ‘‘Who am I?’’, “Why do I exist?”, “What is the purpose of life?”, “From where are all these thoughts coming?”. Our brain. This magnificent assemblage of neurons cannot stop wondering and exploring. But all these would mean nothing if they cannot be remembered. So, memory is needed. Memory is a function that defines who we are. Without our memories, we are beings without identity. Losing it can be very harmful to our survival. The centre of memory is the medial temporal lobe (MTL) and especially the hippocampus. Hippocampus is part of the limbic system and is related to short- and long-term memory (STM, LTM) functions. In my thesis, a more flexible brain-inspired computational model of the CA1 region of the mammalian hippocampus was upgraded and used to examine how the retrieval of information could be affected under different conditions. The retrieval process in a memory system plays a critical role in how the already stored information can be accessed. If the retrieval process is not efficient, it can lead to difficulties in accessing the required memory and eventually, have a negative impact on thinking and decision making. Additionally, understanding the retrieval process would help in developing strategies for improving memory and preventing memory loss. Brain waves have also a vital role in the proper function of circuits, especially the theta rhythm. Theta rhythm modulates hippocampal excitation and inhibition separating encoding and retrieval into two independent processes. The model consisted of different types of excitatory and inhibitory interneurons, which were enervated by excitatory and inhibitory inputs from neighbouring regions. Neurons were theta-modulated and had a preferred phase of theta. To examine which biophysical mechanisms could help the improvement of recall performance by removing spurious activity more accurately, the feedforward and feedback excitation which targets specific excitatory and inhibitory cells in the neural circuit is modulated. Six different models (models 1-6) were created by modulating different excitatory and inhibitory pathways: in model 1 the CA3 feedforward excitation to bistratified cells was increased, in model 2 the bistratified feedforward inhibition to pyramidal cells was increased, in model 3 the pyramidal feedback excitation to bistratified cells was increased, in model 4 a combination of models 1 and 2 was used, in model 5 a combination of models 1 and 3 was used, and in model 6 a combination of models 2 and 3 was used. Simulations showed that the increase in the strength of the feedforward excitation to inhibitory neurons was the most effective way to reduce or even eliminate spurious activity. That allows the system to access stored memories more accurately. The factors that damage the performance of the model were examined too. It was found that the number of neurons that decoded a memory affected the complexity of the context, and along with the number of neurons that decoded more than one memory (interference between memories) were the most significant factors which affected negatively the recall performance of the models. The mean recall quality (MRQ) was decreased when memories with more complex context were stored. Additionally, when the gained knowledge was used in less similar contexts, a significant decrease in the recall performance was noticed, whereas the similarity between already stored information and a newly one defined the performance of the models. On the other hand, the number of memories that stored in the network didn’t affect the recall performance, whereas a slight increase was observed when the size of the network was increased. Lastly, the number of inhibitory synapses affected the recall performance of the models only when both of them were reduced. On the contrary, the absence of oriens lacunosum-moleculare (OLM) inhibition didn’t affect the recall performance of the models under any condition. Because the results of my research will provide fundamental insights into the synaptic, cellular and network mechanisms of memory formation, this will lead to more efficient strategies for treatments and the prevention of memory-related disorders such as Alzheimer’s disease, schizophrenia and epilepsy.

Από αρχαία χρόνια, ο άνθρωπος δε μπορούσε να σταματήσει να αναρωτιέται "Ποιος είμαι εγώ;", "Γιατί υπάρχω;", "Ποιος είναι ο σκοπός της ζωής;", "Από πού προέρχονται όλες αυτές οι σκέψεις;". O εγκέφαλός μας. Αυτή η μαγική συνάθροιση νευρώνων αδυνατεί να σταματήσει να αναρωτιέται και να εξερευνά. Όλες αυτές οι πληροφορίες, ωστόσο, δε θα είχαν καμία σημασία αν δεν μπορούσαν να αποθηκευτούν. Έτσι, δημιουργείται η ανάγκη της μνήμης. Η μνήμη είναι μια λειτουργία η οποία ορίζει το ποιοι είμαστε. Χωρίς τις μνήμες μας, είμαστε οντότητες χωρίς ταυτότητα. Η απώλειά της μπορεί να είναι πολύ επιζήμια για την επιβίωσή μας. Το κέντρο της μνήμης είναι ο έσω κροταφικός λοβός (ΕΚΛ) και ιδιαίτερα ο ιππόκαμπος. Ο ιππόκαμπος αποτελεί μέρος του λιμβικού συστήματος και σχετίζεται με τις λειτουργίες της βραχύχρονης και της μακρόχρονης μνήμης (ΒΜ, ΜΜ). Στη διατριβή μου, αναβαθμίσαμε ένα εμπνευσμένο από τον εγκέφαλο πιο ευέλικτο υπολογιστικό μοντέλο της περιοχής CA1 του ιππόκαμπου των θηλαστικών και το χρησιμοποιήσαμε για να εξετάσουμε πώς μπορεί να επηρεαστεί η ανάκληση πληροφοριών υπό διαφορετικές συνθήκες. Η διαδικασία ανάκλησης σε ένα σύστημα μνήμης διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στο πώς δίνεται πρόσβαση στις ήδη αποθηκευμένες πληροφορίες. Αν η διαδικασία ανάκλησης δεν είναι αποδοτική, μπορεί να οδηγήσει σε δυσκολίες στην πρόσβαση στην απαιτούμενη μνήμη και τελικά να έχει αρνητικές επιπτώσεις στη σκέψη και τη λήψη αποφάσεων. Επιπλέον, η κατανόηση της διαδικασίας ανάκλησης θα μπορούσε να βοηθήσει στην ανάπτυξη στρατηγικών για τη βελτίωση της μνήμης και την πρόληψη της απώλειάς της. Τα εγκεφαλικά κύματα παίζουν επίσης σημαντικό ρόλο στη σωστή λειτουργία των κυκλωμάτων του εγκεφάλου, ειδικά ο ρυθμός theta (θ). Ο ρυθμός theta (θ) ρυθμίζει τη διέγερση και την αναστολή του ιππόκαμπου, χωρίζοντας την κωδικοποίηση και την ανάκληση των πληροφοριών σε δύο ανεξάρτητες διαδικασίες. Το νευρωνικό δίκτυο της παρούσας έρευνας αποτελούταν από διαφορετικούς τύπους διεγερτικών και ενδιάμεσων ανασταλτικών νευρώνων, στους οποίους στέλνονταν διεγερτικά και ανασταλτικά σήματα από γειτονικές εγκεφαλικές περιοχές. Η λειτουργία των νευρώνων αυτών σχετιζόταν με τις διαφορετικές φάσεις του ρυθμού theta (θ). Για να εξετάσουμε ποιοι βιοφυσιολογικοί μηχανισμοί θα μπορούσαν να βοηθήσουν στη βελτίωση της μνημονικής ανάκλησης εντοπίζοντας και αφαιρώντας με μεγαλύτερη ακρίβεια παρεμβολές προερχόμενες από την υπόλοιπη μνημονική δραστηριότητα, ρυθμίσαμε την εμπροσθόδρομη και οπισθόδρομη διέγερση η οποία στοχεύει σε συγκεκριμένους διεγερτικούς και ανασταλτικούς νευρώνες στο νευρωνικό κύκλωμα. Δημιουργήθηκαν έξι διαφορετικά μοντέλα (μοντέλα 1-6) μέσω της ρύθμισης διαφορετικών διεγερτικών και ανασταλτικών μονοπατιών: στο μοντέλο 1 αυξήθηκε η εμπροσθόδρομη διέγερση από την περιοχή CA3 του ιππόκαμπου στους bistratified νευρώνες, στο μοντέλο 2 αυξήθηκε η εμπροσθόδρομη αναστολή από τους bistratified νευρώνες στους πυραμιδικούς νευρώνες, στο μοντέλο 3 αυξήθηκε η οπισθόδρομη διέγερση των πυραμιδικών νευρώνων στους bistratified νευρώνες, στο μοντέλο 4 χρησιμοποιήθηκε ένας συνδυασμός των μοντέλων 1 και 2, στο μοντέλο 5 ένας συνδυασμός των μοντέλων 1 και 3, και στο μοντέλο 6 ένας συνδυασμός των μοντέλων 2 και 3. Οι προσομοιώσεις έδειξαν ότι η αύξηση της εμπροσθόδρομης διέγερσης στους ανασταλτικούς νευρώνες ήταν ο πιο αποτελεσματικός τρόπος για τη μείωση ή ακόμα και την εξάλειψη της λανθασμένης δραστηριότητας. Αυτό επιτρέπει στο σύστημα να έχει πρόσβαση στις αποθηκευμένες πληροφορίες με μεγαλύτερη ακρίβεια. Επίσης, εξετάστηκαν και οι παράγοντες που μειώνουν την απόδοση του μοντέλου. Βρέθηκε ότι ο αριθμός των νευρώνων που κωδικοποιούν μια μνήμη επηρέασε την πολυπλοκότητα του πλαισίου, και μαζί με τον αριθμό των νευρώνων που κωδικοποίησαν περισσότερες από μία μνήμες (παρεμβολές μεταξύ μνημών) ήταν οι πιο σημαντικοί παράγοντες που επηρέασαν αρνητικά την απόδοση στην ανάκληση όλων των μοντέλων. Η μέση τιμή ανάκλησης (ΜΤΑ) μειωνόταν όταν αποθηκεύονταν μνήμες με πιο πολύπλοκο πλαίσιο. Επιπλέον, όταν η αποκτηθείσα γνώση χρησιμοποιήθηκε σε λιγότερο όμοια πλαίσια, παρατηρήθηκε μια σημαντική μείωση στην απόδοση ανάκλησης, ενώ η ομοιότητα μεταξύ των ήδη αποθηκευμένων πληροφοριών και μιας νέας καθόριζε την απόδοση ανάκλησης των μοντέλων. Από την άλλη πλευρά, ο αριθμός των μνημών που αποθηκεύονταν στο δίκτυο δεν επηρέασε την απόδοση ανάκλησης, ενώ παρατηρήθηκε μια ελαφρά αύξηση όταν αυξάνονταν το μέγεθος του δικτύου. Τέλος, ο αριθμός των ανασταλτικών συνάψεων επηρέασε την απόδοση ανάκλησης των μοντέλων μόνο όταν και τα δύο είδη συνάψεων μειώνονταν. Αντίθετα, η απουσία της αναστολής από τους oriens lacunosum-moleculare (OLM) νευρώνες δεν επηρέασε την απόδοση ανάκλησης των μοντέλων σε καμία συνθήκη. Επειδή τα αποτελέσματα της έρευνάς μας θα παρέχουν θεμελιώδεις γνώσεις για τους συναπτικούς, κυτταρικούς και δικτυακούς μηχανισμούς της μνήμης, αυτό θα οδηγήσει σε πιο αποτελεσματικές στρατηγικές για τη θεραπεία και την πρόληψη διαταραχών που σχετίζονται με τη μνήμη, όπως η νόσος Alzheimer, η σχιζοφρένεια και η επιληψία.