Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της νέας φαρμακοτεχνικής μορφής της χηλικής ουσίας δεφερασιρόξης στην αποσιδήρωση παιδιατρικών ασθενών με μεταγγισιοεξαρτώμενα θαλασσαιμικά σύνδρομα

Abstract

The current study was designed, aiming to assess safety and efficacy of the new DFX FCT formulation in pediatric patients with transfusion-dependent thalassemia. In total, 25 pediatric patients followed at the Thalassemic Unit for Children and Adolescents of 1st Pediatric Department, Aristotle University of Thessaloniki, were enrolled. Mean patient age was 13 years. Median ferritin value showed no statistically significant change at the end of study, though, mean initial DFX FCT dose had to be significantly increased in order to achieve the desired control of iron overload till study end. Mean serum creatinine (sCr ) value and estimated GFR presented no significant change after 12-month DFX FCT therapy. Five (20%) patients showed a sCr increase of >33% during follow up compared to baseline values, and in one patient DFX discontinuation was deemed necessary. Furthermore, at study entry 9 (36%) patients presented with calcinuria. Mean spot urinary protein and calcium: creatinine ratio demonstrated no significant change at study end. Increase in spot urinary protein was reported in 12 (48%) patients, with one patient presenting a consistently abnormal value. A calcium: creatinine ratio increase was reported in 24 (96%) patients, out of which 15 (60%) showed a consistently abnormal value. Finally, renal ultrasound showed new imaging signs of nephrolithiasis in 2 (8%) patients at the end of the study. As for liver function, mean transaminases, bilirubin, as well as alkaline phosphatase values presented no significant change at the end of the study. At some point during the follow up, though, elevation of transaminases was reported in 14 (56%) patients and in 3 out of them DFX FCT was discontinued due to consistently abnormal liver enzyme. All patients presenting persistent transaminasemia belonged to the 2–6‐year group. Evaluation of body iron with MRI was performed in 19 (76%) patients. Mean cardiac MRI showed significant increase at study end, while mean LIC remained stable. Pure tone audiometry revealed a mild hearing loss in one (4%) patient at study end, while fundoscopy showed diffuse retinal pigmentation in another (4%) patient. Finally, with regards to other drug‐related adverse events, 5 (20%) cases were reported overall, including diarrhea, nausea, vomiting and skin rash. In all cases adverse events presented early in the course of the study and resolved quickly without intervention. In total, 21 (84%) patients completed the study, whereas 4 (16%) patients were switched to another chelator because of adverse events. No patient in the 2–6‐year group completed the study. In conclusion, study results confirmed DFX FCT safety in children >6 years old with transfusion-dependent thalassemic syndromes. However, DFX FCT demonstrated adverse events that limited its administration in younger age group. Furthermore, in comparison with previous studies, smaller percentage of pediatric patients presented with renal dysfunction. The vast majority, though, showed tubular dysfunction. With regards to efficacy, study results confirmed the preventive role of DFX FCT in iron loading of liver and heart, however, higher doses than generally recommended were required in order to ensure adequate chelation.

Σκοπός της μελέτης ήταν ο έλεγχος της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της μορφής δεφερασιρόξης DFX FCT σε παιδιατρικούς ασθενείς με μεταγγισιοεξαρτώμενα θαλασσαιμικά σύνδρομα. Μελετήθηκαν 25 ασθενείς που παρακολουθούνται στη Μονάδα Μεσογειακής Αναιμίας Παιδιών και Εφήβων, της Α´ Παιδιατρικής Κλινικής του Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης. Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 13 έτη. Η μέση τιμή φερριτίνης ορού δεν παρουσίασε στατιστικά σημαντική μεταβολή στο τέλος της μελέτης, ωστόσο, η μέση δόση DFX FCT που χορηγήθηκε κατά την ένταξη στη μελέτη, χρειάστηκε να αυξηθεί σημαντικά για την επίτευξη του επιθυμητού ελέγχου του φορτίου σιδήρου. Η μέση τιμή κρεατινίνης ορού (sCr) και ο μέσος εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης δεν εμφάνισαν σημαντική μεταβολή. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, ωστόσο, 5 (20%) ασθενείς παρουσίασαν αύξηση sCr>33% από τη βασική τιμή και σε μία περίπτωση θεωρήθηκε αναγκαία η διακοπή του φαρμάκου. Επιπλέον, κατά την ένταξη στη μελέτη 9 (36%) ασθενείς παρουσίαζαν υπερασβεστιουρία. Η μέση τιμή πρωτεΐνης /κρεατινίνη και ασβεστίου/κρεατινίνη ούρων δεν παρουσίασαν στατιστικά σημαντική μεταβολή στο τέλος της μελέτης. Αύξηση του λόγου πρωτεΐνης/κρεατινίνη ούρων παρατηρήθηκε σε 12 (48%) ασθενείς κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, ένας (8,3%) εκ των οποίων παρουσίαζε συνεχώς παθολογικές τιμές. Αύξηση του λόγου ασβεστίου/κρεατινίνη ούρων παρατηρήθηκε σε 24 (96%) ασθενείς, 15 (60%) εκ των οποίων παρουσίαζαν συνεχώς παθολογικές τιμές. Ο υπερηχογραφικός έλεγχος ανέδειξε νέα απεικονιστικά ευρήματα νεφρολιθίασης σε 2 (8%) ασθενείς στο τέλος της μελέτης. Ο έλεγχος ηπατικής λειτουργίας δεν ανέδειξε σημαντική μεταβολή της μέσης τιμής τρανσαμινασών, χολερυθρίνης και αλκαλικής φωσφατάσης. Κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης, 14 (56%) ασθενείς παρουσίασαν στιγμιότυπο παθολογικών τιμών μίας ή και των δύο τρανσαμινάσων, εκ των οποίων 3 (21,4%) αναγκάστηκαν να διακόψουν τη θεραπεία. Το σύνολο των ασθενών που εμφάνισε παρατεταμένη τρανσαμινασαιμία ανήκε στην ηλικιακή ομάδα των 2-6 ετών. Εκτίμηση του φορτίου σιδήρου του οργανισμού με μαγνητική τομογραφία πραγματοποιήθηκε σε 19 (76%) ασθενείς. Η μέση τιμή MRI T2* καρδιάς παρουσίασε σημαντική αύξηση, ενώ χωρίς σημαντική μεταβολή παρέμεινε η μέση τιμή LIC. Ο ακουολογικός έλεγχος ανέδειξε, στο τέλος της παρακολούθησης, ήπια βαρηκοϊα σε έναν ασθενής (4%), ενώ ο οφθαλμολογικός έλεγχος ανέδειξε νεο-εμφανισθείσα διάσπαρτη μελάχρωση του αμφιβληστροειδούς χιτώνα σε άλλον ασθενή (4%). Τέλος, σχετιζόμενες με το φάρμακο λοιπές ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρθηκαν σε 5 (20%) ασθενείς και αφορούσαν σε γαστρεντερικές διαταραχές ή δερματικό εξάνθημα. Σε όλες τις περιπτώσεις οι ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίστηκαν νωρίς κατά την έναρξη της θεραπείας και υποχώρησαν γρήγορα. Συνολικά 21 (84%) ασθενείς ολοκλήρωσαν την 12μηνη παρακολούθηση, ενώ 4 (16%) άλλαξαν θεραπεία αποσιδήρωσης λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών. Κανένας ασθενής της ηλικιακής ομάδας 2-6 ετών δεν ολοκλήρωσε τη μελέτη. Συμπερασματικά, το DFX FCT παρουσίασε ικανοποιητικό προφίλ ασφάλειας στους παιδιατρικούς ασθενείς >6 ετών. Η μικρότερη ηλικιακή ομάδα, ωστόσο, εμφάνισε ανεπιθύμητες ενέργειες που περιορίζουν τη χρήση του. Συγκριτικά με προηγούμενες μελέτες, οι ασθενείς της παρούσας μελέτης παρουσίασαν σε μικρότερο βαθμό νεφρική δυσλειτουργία. Αντίθετα, σχεδόν το σύνολο των ασθενών παρουσίασε σωληναριακή δυσλειτουργία. Όσον αφορά στην αποτελεσματικότητα, το DFX FCT αποδείχθηκε αποτελεσματική στη διατήρηση σταθερού φορτίου σιδήρου του οργανισμού. Απαιτήθηκαν, ωστόσο, υψηλότερες από τις συνιστώμενες δόσεις για να διατηρηθεί η επιθυμητή ισορροπία, καταδεικνύοντας διαφοροποιήσεις στη βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου στους παιδιατρικούς ασθενείς.