Ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της απιξαμπάνης ως προς την πρόληψη θρομβοεμβολικών επεισοδίων σε ενήλικες ασθενείς με συγγενή καρδιοπάθεια και κολπική μαρμαρυγή

Abstract

Introduction: In adults with congenital heart disease (ACHD), atrial fibrillation confers an increased risk of thromboembolic events. Limited data exist on non-vitamin K oral anticoagulant (NOAC) treatment for ACHD. We aimed to assess the effectiveness and safety of apixaban in ACHD patients with atrial fibrillation. Methods: Initially, we conducted a systematic review of evidence regarding the safety and efficacy of NOACs in CHD, until 2019. We then conducted a prospective, multicenter, observational study, from 2019 to 2023 (PROTECT-AR, NCT03854149). ACHD patients with atrial fibrillation or atrial flutter were included. The primary efficacy endpoint was the composite of stroke or thromboembolism. The primary safety endpoint was major bleeding. Patients who were previously on vitamin K antagonists (VKAs) before transitioning to apixaban served as a historical control group. Furthermore, in a subset of the population we conducted secondary analyses, correlating a) the anatomic and physiological classification (AP-ACHD) and b) arrhythmic symptoms burden (mEHRA) and health status (SF-36) with the composite of mortality and morbidity (stroke/thromboembolism, major or clinically relevant non-major bleeding, all-cause hospitalization). Results: In a systematic review of three observational studies up to 2019, totaling 766 ACHD patients receiving NOAC for primary or secondary prevention showed an annual rate of thromboembolic events at 0.98% (95% CI: 0.51–1.86) and an annual rate of major bleeding events at 1.74% (95% CI: 0.86–3.49) respectively. The PROTECT-AR study included 218 patients with ACHD and atrial fibrillation on apixaban (atrial fibrillation 76.1%, previous VKA users 34.9%) were included (mean age 51±17 years; 45.9% male; predominantly moderate complexity). Over a mean follow-up of 2.4±1.3 years, the rate of stroke or thromboembolism was 0.57% [95% confidence interval (CI): 0.15-1.55] and the rate of major bleeding was 1.52% [95% CI: 0.71-2.88] per patient-year, respectively. In the subset of patients who were previously on VKA, the risk of the primary endpoints did not differ significantly between apixaban and VKA-treatment periods. In secondary analyses, the adjuster hazard ratio for the composite endpoint of mortality and morbidity in patients with physiological class C and D was 1.79 (95% CI: 0.69-4.67) και 8.15 (95% CI: 1.52-43.59), as compared with physiological class B, respectively. The risk in patients with anatomical class II and III was 1.12 (95% CI 0.37-3.41) and 1.06 (95% CI 0.24-4.63), as compared with anatomical class I, respectively. The adjusted risk of the composite endpoint was significantly higher in patients with SF-36 PCS ≤ 50 compared with those with PCS > 50 (HR, 1.98; 95% CI, 1.02–3.84). The mEHRA score was incrementally associated with a higher risk of the composite endpoint (HR = 1.44 per 1 unit increase in score; 95% CI, 1.03–2.00). Conclusion: In ACHD patients with atrial fibrillation on routine apixaban treatment, the risk of major thromboembolic and bleeding events was low. Among prior VKA users, the risk of adverse events during the apixaban-treatment period was comparable to that during the VKA-treatment period. Furthermore, in ACHD patients with atrial fibrillation the physiological component of the AP-ACHD classification, the SF-36 PCS ≤ 50 and mEHRA scores predicted an increased risk of adverse events.

Εισαγωγή: Στους ενήλικες ασθενείς με συγγενή καρδιοπάθεια (ΕΑΣΚ), η κολπική μαρμαρυγή συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο θρομβοεμβολικών επεισοδίων. Τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση νεότερων από του στόματος αντιπηκτικών (ΝΑΣΑ) στους ΕΑΣΚ με κολπική μαρμαρυγή σπανίζουν. Στόχος μας ήταν να αξιολογήσουμε την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της απιξαμπάνης σε ΕΑΣΚ με κολπική μαρμαρυγή.ΜέθοδοιΑρχικά, διενεργήσαμε μια συστηματική ανασκόπηση των δεδομένων για την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα των ΝΑΣΑ σε ΕΑΣΚ ως το 2019. Στη συνέχεια, διεξαγάγαμε μια προοπτική, πολυκεντρική, μελέτη παρατήρησης ΕΑΣΚ με κολπική μαρμαρυγή υπό απιξαμπάνη (PROTECT-AR, NCT03854149) από το 2019 ως το 2023. Οι ασθενείς οι οποίοι ήταν σε ανταγωνιστές βιταμίνης Κ (ΑΒΚ) προτού μεταβούν σε απιξαμπάνη αναλύθηκαν ως ιστορική κοόρτη. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας ήταν το αγγειακό εγκεφαλικό (ΑΕΕ) ή θρομβοεμβολή. Το πρωτογενές καταληκτικό σημείο ασφάλειας ήταν η μείζονα αιμορραγία. Επιπρόσθετα, σε ένα υποσύνολο ασθενών διενεργήσαμε δύο δευτερογενείς αναλύσεις, για την συσχέτιση: α) της ανατομικής – φυσιολογικής ταξινόμησης των ΕΑΣΚ και β) των δεικτών φορτίου συμπτωμάτων από την αρρυθμία (mEHRA) και ποιότητας ζωής (SF-36) με το σύνθετο καταληκτικό σημείο της θνητότητας και νοσηρότητας (ΑΕΕ/θρομβοεμβολή, μείζονα και κλινικά σημαντική μη μείζονα αιμορραγία, νοσηλεία για οποιοδήποτε λόγο). Αποτελέσματα: Η ανασκόπηση τριών μελετών παρατήρησης μέχρι το 2019 με συνολικά 766 ΕΑΣΚ που λάμβαναν ΝΑΣΑ για πρωτογενή ή δευτερογενή πρόληψη έδειξε ετήσια επίπτωση θρομβοεμβολής 0.98% (95% διάστημα εμπιστοσύνης (ΔΕ): 0.51–1.86) και μείζονας αιμορραγίας 1.74% (95% ΔΕ: 0.86–3.49). Στη μελέτη PROTECT-AR συμπεριλήφθηκαν, 218 ΕΑΣΚ με κολπική μαρμαρυγή (προηγούμενη χρήση ΑΒΚ σε 34.9%) υπό απιξαμπάνη (μέση ηλικία 51±17 έτη; 45.9% άνδρες; κυρίως μέτριας πολυπλοκότητας συγγενής καρδιοπάθεια). Σε μέσο διάστημα παρακολούθησης 2.4±1.3 έτη, η ετήσια επίπτωση αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή θρομβοεμβολής ήταν 0.57% (95% ΔΕ: 0.15-1.55) και η ετήσια επίπτωση μείζονας αιμορραγίας ήταν 1.52% [95% ΔΕ: 0.71-2.88] ανά ασθενή, αντίστοιχα. Στην ομάδα των ασθενών που ήταν προηγουμένως υπό ΑΒΚ, ο κίνδυνος για τα πρωτογενή καταληκτικά σημεία δεν διέφερε σημαντικά, συγκρίνοντας την περίοδο χρήσης απιξαμπάνης με την περίοδο χρήσης ΑΒΚ. Στις δευτερογενείς αναλύσεις, ο σταθμισμένος κίνδυνος για το σύνθετο καταληκτικό σημείο στους ασθενείς με φυσιολογική κλάση C και D ήταν 1.79 (95% ΔΕ 0.69-4.67) και 8.15 (95% ΔΕ 1.52-43.59), αντίστοιχα, συγκριτικά με την φυσιολογική κλάση B. Ο αντίστοιχος κίνδυνος για την ανατομική ταξινόμηση ΙΙ και ΙΙΙ ήταν 1.12 (95% CI 0.37-3.41) και 1.06 (95% CI 0.24-4.63), συγκριτικά με την ανατομική κλάση Ι. Ο σταθμισμένος κίνδυνος για το σύνθετο καταληκτικό σημείο στους ασθενείς με SF-36 στοιχείο φυσικής κατάστασης ≤50, συγκριτικά με αυτούς με SF-36 στοιχείο φυσικής κατάστασης >50 ήταν 1.98; 95% ΔΕ, 1.02-3.84). Το mEHRA σκορ συσχετίστηκε θετικά με υψηλότερο κίνδυνο για το σύνθετο καταληκτικό σημείο (1.44 ανά 1 μονάδα αύξησης στο σκορ; 95% CI, 1.03-2.00). Συμπεράσματα: Σε ενήλικες ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή σε θεραπεία ρουτίνας με απιξαμπάνη, ο κίνδυνος μείζονων θρομβοεμβολικών ή αιμορραγικών επεισοδίων ήταν χαμηλός. Ο κίνδυνος για δυσμενείς εκβάσεις κατά την περίοδο θεραπείας με απιξαμπάνη ήταν συγκρίσιμος με αυτόν κατά την περίοδο χρήσης ΑΒΚ, ανάμεσα σε ασθενείς που ήταν προηγουμένως σε ΑΒΚ. Επιπρόσθετα, σε ΕΑΣΚ με κολπική μαρμαρυγή, το φυσιολογικό στοιχείο της ανατομικής-φυσιολογικής ταξινόμησης, το SF-36 στοιχείο φυσικής κατάστασης ≤50 και το mEHRA σκορ ήταν ανεξάρτητοι προγνωστικοί δείκτες δυσμενών εκβάσεων.