Ο ρόλος των κανναβινοειδών σε πειραματικά πρότυπα ψύχωσης: εστιάζοντας στην κανναβιδιόλη

Abstract

Schizophrenia is a debilitating mental disorder with a high lifetime prevalence that cannot be adequately addressed by current pharmacological approaches. The development of novel therapeutic approaches is constantly challenged by the elusive understanding of the pathophysiological mechanisms and the lack of preclinical models that display construct and predictive validity. Clinical studies provide promishing data regarding the antipsychotic potential of cannabidiol (CBD), the major non-addictive component of Cannabis sativa. However, preclinical studies display considerable inconsistencies in this regard, while there is a lack of prominent mechanistic explanations for CBD’s antipsychotic action.The objective of this dissertation lays on the evaluation of CBD’s antipsychotic action using preclinical models that mimic the dysfunction in the dopaminergic and the glutamatergic system by administrating d-amphetamine and ketamine respectively, to rats.CBD did not counteract the hyperlocomotion and sensorimotor deficits that acute d-amphetamine elicited, which resemble psychotic symptomatology. However, following amphetamine sensitization which is considered a schizophrenia-related bio-phenotype reflecting aspects of positive symptomatology, CBD was able to mitigate the exaggerated response to acute d-amphetamine, ameliorate the sensorimotor gating dysfunction, while modulating the underlying deviations of dopaminergic function in the ventral striatum.Acute subanesthetic ketamine treatment, used to mimic NMDA receptor dysfunction in schizophrenia, induced transient hyperlocomotion. CBD prolonged this effect to a broader time frame and also resulted in a sustained increase in dopaminergic neurotransmission in the nucleus accumbens.Repeated ketamine administration has been used as a preclinical model that resembles positive, negative, and cognitive symptomatology in schizophrenia. Additional to this behavioral phenotype, we have observed a dampened dopaminergic neurotransmission in the prefrontal cortex (PFC) and elevated biosynthesis rate in the dorsomedial striatum (DMS). Glutamatergic status was also altered, with increased glutamate cycling rate in the PFC and decreased rate in the DMS. This opposite fashion of alterations was also profound in the of excitation:inhibition (E:I) imbalance, which was observed as power spectrum densities. However, the coherence between PFC and the ventral hippocampus, as well as the PFC and DMS did not display major effects of ketamine. The E:I imbalance could be attributed to the reduced density of parvalbumin-immunoreactive interneurons observed, or the increase of cannabinoid receptor in the perisomatic terminals of cholecystokinin expressing interneurons, since these two interneuron subtypes play a central role on tuning brain rhythmic activity.CBD attenuated positive, negative, cognitive symptomatology examined, reversed the deviations of dopaminergic and glutamatergic neurotransmission, and restored the E:I balance in the PFC, while displayed subtle mitigatory action for the corresponding ketamine-induced effects on the DMS. Additionally, CBD attenuated ketamine effects on parvalbumin- and cholecystokinin-immunoreactive interneurons, suggesting that its behavioral antipsychotic effects are connected to a multi-level action in the underlying neurobiological mechanisms, stretching from the local micro-circuit function and the regulation of E:I balance to the glutamatergic and dopaminergic neurotransmission, presenting more robust effects on the PFC rather than the striatum.Overall, our data support that CBD is not displaying a robust antipsychotic action on psychosis-related pathological manifestations induced by acute administration of psychotomimetic drugs. However, it exhibits a broad range of modulatory actions on the neurobiological underpinnings of positive, negative, and cognitive symptomatology, when studied using established bio-phenotypes that resemble schizophrenia-related pathologies.

Η σχιζοφρένεια αποτελεί μια πολύ σοβαρή ψυχιατρική νόσο με υψηλό επιπολασμό και έλλειψη ικανοποιητικών φαρμακευτικών παρεμβάσεων, γεγονός που καθιστά έντονη την ανάγκη ανάπτυξης νέων φαρμακευτικών προσεγγίσεων. Το μεγαλύτερο εμπόδιο σε αυτή την προσπάθεια αποτελεί η ελλιπής κατανόηση του παθοφυσιολογικού της υποστρώματος και η απουσία έγκυρων πειραματικών μοντέλων από πλευράς φαινομενολογικής ομοιότητας και προβλεπτικής ισχύος. Παράλληλα, η κανναβιδιόλη (CBD), το κύριο μη εθιστικό συστατικό της κάνναβης, εμφανίζει θετικά αποτελέσματα σε κλινικές μελέτες ως προς τις αντιψυχωτικές της ιδιότητες, με τα πειραματικά ευρήματα ωστόσο να είναι ασαφή και χωρίς να προτείνουν κάποιο μηχανισμό δράσης. H παρούσα μελέτη αποσκοπεί στην αξιολόγηση της αντιψυχωσικής δράσης της κανναβιδιόλης σε προκλινικά πρότυπα ψύχωσης που προσομοιάζουν τη δυσλειτουργία του ντοπαμινεργικού και του γλουταματεργικού συστήματος μέσω της χορήγησης d-αμφεταμίνης και κεταμίνης αντίστοιχα σε επίμυες.Η επίδραση της CBD στο πρότυπο της οξείας χορήγησης d-αμφεταμίνης δεν επέφερε καθολική αναστροφή της υπερκινητικότητας και της αναστολής προ-παλμού οι οποίες αντανακλούν ψυχωτικού τύπου συμπτωματολογία. Στο προκλινικό πρότυπο υπερευασθητοποίησης μέσω επαναλαμβανόμενων σταδιακά αυξανόμενων δόσεων d-αμφεταμίνης, το οποίο προκαλεί την εγκατάσταση ενός βιο-φαινοτύπου που προσομοιάζει τη θετική συμπτωματολογία στη σχιζοφρένεια, η CBD εμφάνισε ανασχετική δράση ως προς την απόκριση στην αμφεταμίνη στο ανοικτό πεδίο, την αναστολή προ-παλμού, αλλά και τις μεταβολές της ντοπαμινεργικής λειτουργίας σε συγκεκριμένες ανατομικές υποδιαιρέσεις του ραβδωτού σώματος.Η οξεία χορήγηση υπο-αναισθητικής κεταμίνης που προσομοιάζει τη δυσλειτουργία των NMDA υποδοχέων στις ψυχώσεις προκάλεσε υπερκινητικότητα την οποία η CBD δεν αναχαίτισε, αλλά αντιθέτως διεύρυνε χρονικά, ενώ φαίνεται πως αντίστοιχα διεύρυνε και την αυξημένη ντοπαμινεργική δραστηριότητα στον επικλινή πυρήνα που αναμένεται από την κεταμίνη.Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση κεταμίνης έχει χρησιμοποιηθεί ως μια προκλινική προσέγγιση που εγκαθιστά έναν βιο-φαινότυπο που προσομοιάζει τη θετική, αρνητική και γνωστική συμπτωματολογία. Στην παρούσα μελέτη τα δεδομένα αυτά προεκτείνονται καθώς εντοπίστηκε μείωση της ντοπαμινεργικής νευροδιαβίβασης στον προμετωπιαίο φλοιό (PFC) με ταυτόχρονη αύξηση της βιοσύνθεσης στο έσω ραχιαίο ραβδωτό (DMS). Η γλουταματεργικη νευροδιβίβαση υπέστη μεταβολές σε ανάλογο μοτίβο με αύξηση στο ρυθμό κύκλησης του γλουταμικού στον PFC, και μείωση του στο DMS. Αυτή η αντίρροπη μεταβολή μεταξύ των δυο αυτών δομών μεταφράζεται και σε επίπεδο ανισορροπίας διέγερσης/αναστολής (Δ/Α) για τις φασματικές πυκνότητες ισχύος στις συχνότητες θ, β και γ ρυθμών, ενώ η συνοχή μεταξύ PFC και κοιλιακού ιπποκάμπου ή PFC και DMS δεν εμφάνισε σημαντικές παρεκκλίσεις. Η ισορροπία Δ/Α υφίσταται ρύθμιση από τους ενδονευρώνες που είναι ανοσοθετικοί στην παρβαλβουμίνη (PV) και τη χολεκυστοκινίνη (CCK), οι οποίοι εμφανίστηκαν με μειωμένη πυκνότητα ή αυξημένη επιφάνεια κατανομής των CB1 υποδοχέων στις απολήξεις τους αντίστοιχα.Η CBD εμφάνισε ανασχετική δράση σε όλους τους δείκτες θετικής αρνητικής και γνωστικής συμπτωματολογίας, ολική επαναφορά στις μεταβολές της ντοπαμινεργικής και γλουταματεργικής δραστηριότητας και ισορροπίας Δ/Α στον PFC, αλλά είχε πιο ήπια επίδραση στις αντίρροπες παρεκκλίσεις που παρατηρήθηκαν στο DMS. Επιπρόσθετα, εμφάνισε και ανασχετική δράση στις μεταβολές που αφορούν τους ενδονευρώνες PV και CCK, προτείνοντας ότι η αντιψυχωτική της δράση σε συμπεριφορικό επίπεδο συνδέεται με πολυεπίπεδη επίδραση στους υποκείμενους νευροβιολογικούς μηχανισμούς, ξεκινώντας από τη λειτουργία τοπικών μικροδικτύων και τον έλεγχο της ρυθμικής δραστηριότητας δομών που εμπλέκονται κεντρικά στο νευροβιολογικό υπόστρωμα της νόσου και επεκτείνεται στην ευρύτερη γλουταματεργική και γλουταματεργική λειτουργία, δρώντας εύρωστα στον PFC αλλά πιο ήπια στο ραβδωτό.Συνολικά τα αποτελέσματα της παρούσας διατριβής προτείνουν ότι η CBD δεν εμφανίζει ικανοποιητικές αντιψυχωτικές ιδιότητες όταν μελετάται σε πειραματικές προσεγγίσεις της ψύχωσης κατόπιν οξείας χορήγησης ψυχομιμητικών, έχει ωστόσο πολύ-επίπεδη δράση όταν μελετάται σε εγκατεστημένους βιο-φαινότυπους που προσομοιάζουν ψυχο-παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς που απαντώνται στη σχιζοφρένεια.