Κυτταρογενετικές μεταβολές κατά τη πορεία του Πολλαπλού Μυελώματος, ΧΛΛ/SLL την εποχή των σύγχρονων θεραπευτικών προσεγγίσεων

Abstract

Multiple myeloma (MM) and chronic lymphocytic leukemia (CLL) are very different lymphoproliferative disorders that however share considerable clinical heterogeneity.The purpose of the present study that started in 2010, was to evaluate the impact of cytogenetic abnormalities in disease course and prognosis. At that time the adverse significance of specific alterations such as abnormal karyotype or the presence of t(4;14), t(14;16), t(14;20), and deletion 17p by FISH in symptomatic MM at diagnosis had just been shown and were not included in the routine diagnostic workout; del13q was more widely tested. In CLL karyotypic studies were not performed, while the significance of mutational status, deletion p53 and 11q were used as prognostic markers. More than 600 patients with CLL and MM at diagnosis were initially tested by FISH for del 17p and 11q in CLL and for del 13 and t(4;14) in MM. However, because of external reasons the study became on hold for a period of time and when it resumed, clinical practice regarding cytogenetic evaluation in both diseases had evolved; the prognostic significance of the former was proved, t(4;14), t(14;16), and del17p by FISH was mandatory for MM patients’ staging at diagnosis (RISS), while in CLL del 17p guided treatment choices.Given that the initial study protocol had become out of date, we focused on 204 MM patientsand 120 CLL and SLL relapsed/refractory patients and evaluated the prognostic significance of cytogenetic abnormalities evaluated at relapse, before treatment in MM patients receiving lenelidomide-dexamethasone (RD) and CLL/SLL patients under ibrutinib. We showed that hyperdiploid karyotype was an adverse marker for relapsed MM patients treated with RD either they presented additional abnormalities or not. The presence of del 17p at a high percentage always deteriorated prognosis, while serum albumin, beta2-microglobulin LDH had no impact on prognosis in the present analysis. In CLL/SLL, response indeed correlated with the longevity of treatment and survival. Of special interest was the finding that patients with at least two chromosomal alterations on karyotype had a statistically significant worse outcome than the others when treated with Ibrutinib. In the present analysis, mutational status and del 17p had no impact. Further studies are needed to confirm our results, although already, shortly after us, the importance of karyotype at diagnosis in CLL patients treated at first line with Ibrutinib, was shown.

Το Πολλαπλό Μυέλωμα (ΠΜ) και η Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία (ΧΛΛ), αποτελούν λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές που χαρακτηρίζονται από σημαντική κλινική ετερογένεια. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης, η οποία άρχισε να εκπονείται το 2010, ήταν να αξιολογήσει την επίπτωση των κυτταρογενετικών ανωμαλιών στην πορεία του κάθε νοσήματος και στην πρόγνωσή τους. Εκείνη την εποχή, η δυσμενής σημασία ειδικών ανωμαλιών, όπως ο παθολογικός καρυότυπος ή η ανίχνευση των αντιμεταθέσεων t(4;14), t(14;16), t(14;20) και η έλλειψη 17p με τη μέθοδο της FISH στο συμπτωματικό ΠΜ στη διάγνωση, μόλις είχαν προβληθεί και δεν συμπεριλαμβάνονταν στη διαγνωστική πρακτική, ενώ η ανίχνευση της έλλειψης του 13q χρησιμοποιόταν ευρέως. Στη Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία μελέτη του καρυοτύπου δεν πραγματοποιούταν ευρέως, ενώ πραγματοποιούνταν οι μεταλλάξεις VH και οι ελλείψεις 17p και 11q ως προγνωστικοί παράγοντες. Περισσότεροι από 600 ασθενείς με διάγνωση ΧΛΛ και ΠΜ μελετήθηκαν με τη μέθοδο της FISH για τις ελλείψεις 17p και 11q στους ασθενείς με διάγνωση ΧΛΛ και σε αυτούς με ΠΜ η έλλειψη του 13q και της αντιμετάθεσης t(4;14). Για εξωτερικούς λόγους, η μελέτη έμεινε σε αναμονή για κάποιο χρονικό διάστημα και όταν επανήλθαμε, η κλινική πρακτική σχετικά με την κυτταρογενετική αξιολόγηση και στα δύο νοσήματα είχε εξελιχθεί. Η προγνωστική αξία του καρυοτύπου είχε ήδη αποδειχθεί, οι αντιμεταθέσεις t(4;14), t(14;16) και η έλλειψη του 17p με τη μέθοδο της FISH είναι πλέον υποχρεωτικές για την σταδιοποίηση της νόσου στη διάγνωση λόγω του R-ISS, ενώ στη ΧΛΛ η ανίχνευση της 17p έλλειψης καθορίζει τις θεραπευτικές επιλογές. Δεδομένου ότι το αρχικό πρωτόκολλο της μελέτης είχε καταστεί παρωχημένο, εστιάσαμε σε 204 ασθενείς με ΠΜ και 120 ασθενείς με ΧΛΛ/SLL με υποτροπή νόσου ή ανθεκτικούς και αξιολογήσαμε την προγνωστική σημασία κυτταρογενετικών διαταραχών στην υποτροπή, προ θεραπείας στους ασθενείς με ΠΜ που ελάμβαναν Λεναλιδομίδη – Δεξαμεθαζόνη και στους ασθενείς με ΧΛΛ/SLL υπό θεραπεία με Ibrutinib. Δείξαμε ότι ο υπερδιπλοειδής καρυότυπος αποτελούσε δυσμενή παράγοντα για τους ασθενείς με ΠΜ σε υποτροπή με Rd, είτε παρουσίαζαν επιπρόσθετες κυτταρογενετικές διαταραχές είτε όχι. Η παρουσία της έλλειψης του 17p σε μεγάλο ποσοστό επιδείνωνε την πρόγνωση, ενώ η τιμή της αλβουμίνης ορού, της β2 μικροσφαιρίνης και της LDH δεν είχαν ιδιαίτερη κλινική προγνωστική αξία στην παρούσα μελέτη. Στη ΧΛΛ/SLL η ανταπόκριση πράγματι σχετίστηκε με τη διάρκεια της θεραπείας και την επιβίωση. Ιδιαίτερου ενδιαφέροντος ήταν το εύρημα ότι οι ασθενείς με τουλάχιστον δύο διαταραχές στον καρυότυπο είχαν στατιστικά σημαντική χειρότερη έκβαση από αυτούς με καμία, όταν βρίσκονταν σε θεραπεία με Ibrutinib. Στην παρούσα μελέτη οι μεταλλάξεις της VH και η έλλειψη 17p δεν είχαν επίπτωση.Περαιτέρω μελέτες χρειάζονται προκειμένου να επιβεβαιωθούν τα ευρήματά μας, παρόλο που ήδη, λίγο μετά από εμάς αποδείχθηκε η προγνωστική σημασία του καρυοτύπου στη διάγνωση σε ασθενείς με ΧΛΛ που έλαβαν Ibrutinib στην πρώτη γραμμή.