Η αξιολόγηση της επίδρασης των αναστολέων του συμμεταφορέα γλυκόζης-νατρίου τύπου 2 στην αορτική σκληρία και τη λειτουργία της δεξιάς κοιλίας σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2

Abstract

OBJECTIVE: The aim of the present observational study was to assess the effect of long-term SGLT-2 inhibitor treatment on ambulatory arterial stiffness and right ventricular (RV) function. MATERIAL AND METHODS: The present study was conducted from August 2019 to August 2021 in the Diabetes Centre of the Second Propaedeutic Department of Internal Medicine in General Hospital of Thessaloniki “Ippokrateio”. In total, 46 adult subjects with T2DM and stable antidiabetic and antihypertensive medication for the last 6 months were enrolled. Twenty of them also underwent echocardiography for the evaluation of the impact of SGLT-2 inhibitors on RV function. Patients were informed about the research protocol and relevant examinations and participated after providing a written informed consent. Patients were prescribed either empagliflozin or dapagliflozin, according to treating physician’s clinical discretion. RESULTS: Regarding the arterial stiffness assessment study, 46 patients with T2DM, with a mean age of 62.89 ± 8.53 years and a mean T2DM duration of 9.72 ± 6.37 years were recruited. Mean duration of treatment was 9.98 ± 3.27 months. Thirty patients received dapagliflozin, while 16 patients received empagliflozin. It was demonstrated that SGLT-2 inhibitors resulted in a non-significant decrease in PWV (p = 0.65); SGLT-2 inhibitors produced a non-significant decrease in daytime PWV (p = 0.7) and a non-significant increase in nighttime PWV (p = 0.32). History of established cardiovascular disease did not significantly affect the observed effects. Other markers of ambulatory arterial stiffness, such as augmentation index and central pulse pressure, were also not significantly affected, despite being numerically decreased. Regarding the echocardiographic study, 20 patients with T2DM (mean age of 62.8 ± 7.87 years and mean T2DM duration of 8.7 ± 6.12 years) were enrolled. Mean treatment duration was 9.35 ± 3.4 months. Thirteen patients received dapagliflozin, while the remaining 7 received empagliflozin. In total, SGLT-2 inhibitors led to a significant improvement in RV systolic function, as tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) increased from 2.01 ± 0.23 to 2.12 ± 0.15 cm (p = 0.022). Of note, the observed benefit was important only for those patients with concomitant cardiovascular disease. RV diastolic function and RV dimensions were not significantly affected. Concerning the rest efficacy outcomes of interest, a significant increase in hematocrit and hemoglobin levels, along with a significant increase in high-density lipoprotein cholesterol levels was observed after treatment with SGLT-2 inhibitors. However, SGLT-2 inhibitors treatment did not have a significant effect on other parameters of interest, such as 24-h and office blood pressure levels, along with the remaining lipid parameters, 24-h urine protein excretion, serum uric acid and C-reactive protein levels. No serious adverse events were observed. CONCLUSIONS: The present study failed to demonstrate a significant effect of empagliflozin and dapagliflozin on ambulatory arterial stiffness indices among patients with T2DM and either established cardiovascular disease or multiple cardiovascular risk factors. Thus, at present, we cannot adopt the opinion that cardio-protection observed with SGLT-2 inhibitors is partially mediated by improvement in arterial stiffness, based also on the fact that in the trials reaching statistical significance, numeric change in PWV was too small. However, we showed a significant improvement in systolic RV function, a finding that should be highlighted, although it must be confirmed in large-scale trials.

ΣΚΟΠΟΣ: Ο σκοπός της παρούσας προοπτικής μελέτης ήταν να αξιολογηθεί η επίδραση των SGLT-2 αναστολέων σε ασθενείς με ΣΔ2 στην περιπατητική αρτηριακή σκληρία και στη λειτουργικότητα της δεξιάς κοιλίας. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ: Η μελέτη διενεργήθηκε από τον Αύγουστο του 2019 έως τον Αύγουστο του 2021, στο Διαβητολογικό Κέντρο της Β’ Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής ΑΠΘ, στο ΓΝΘ «Ιπποκράτειο». Στρατολογήθηκαν 46 ενήλικες ασθενείς με ΣΔ2 και σταθερή αντιδιαβητική και αντιυπερτασική θεραπεία επί εξάμηνο, οι οποίοι συμμετείχαν στη μελέτη εκτίμησης της περιπατητικής αρτηριακής σκληρίας. Σε 20 από αυτούς διενεργήθηκε υπερηχοκαρδιογραφική μελέτη προς αξιολόγηση της επίδρασης των SGLLT-2 αναστολέων στη λειτουργικότητα της δεξιάς κοιλίας. Οι ασθενείς ενημερώθηκαν επαρκώς για το ερευνητικό πρωτόκολλο και τις εξετάσεις στις οποίες επρόκειτο να υποβληθούν, και συμμετείχαν κατόπιν ενυπόγραφης συγκατάθεσης. Ακολούθως, τους χορηγήθηκε εμπαγλιφλοζίνη ή νταπαγλιφλοζίνη, σύμφωνα με την κρίση του θεράποντος ιατρού. Οι ασθενείς αξιολογήθηκαν εκ νέου στο τέλος της μελέτης. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Αναφορικά με τη μελέτη εκτίμησης της περιπατητικής αρτηριακής σκληρίας, συμμετείχαν 46 ασθενείς με ΣΔ2, με μέση ηλικία 62,89 ± 8,53 ετών και μέση διάρκεια ΣΔ2 9,72 ± 6,37 ετών. Η μέση διάρκεια θεραπείας έφθασε τους 9,98 ± 3,27 μήνες. Τριάντα ασθενείς έλαβαν νταπαγλιφλοζίνη, ενώ 16 ασθενείς έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη. Η θεραπεία με SGLT-2 αναστολείς δεν επέφερε σημαντική μεταβολή στην 24ωρη PWV (p = 0,65), την ημερήσια PWV (p = 0,7), καθώς και τη νυκτερινή PWV (p = 0,32). Δε σημειώθηκε αξιόλογη διαφορά των αποτελεσμάτων με βάση το είδος του χορηγούμενου SGLT-2 αναστολέα, το ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου ή την προηγούμενη θεραπεία με κατηγορίες φαρμάκων που ελαττώνουν την PWV. Άλλες παράμετροι εκτίμησης της περιπατητικής αρτηριακής σκληρίας, όπως ο κεντρικός αυξητικός δείκτης και η κεντρική πίεση παλμού, επίσης δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά με τη θεραπεία με SGLT-2 αναστολείς, παρά το γεγονός ότι σημειώθηκε αριθμητική μείωση των αξιολογούμενων μεταβλητών. Όσον αφορά στην υπερηχοκαρδιογραφική ανάλυση, συμμετείχαν 20 ασθενείς με ΣΔ2, μέση ηλικία 62,8 ± 7,87 έτη και μέση διάρκεια του ΣΔ2 ήταν 8,7 ± 6,12 έτη. Η διάρκεια θεραπείας και η επαναξιολόγηση πραγματοποιήθηκε μετά από 9,35 ± 3,4 μήνες. Δεκατρείς ασθενείς έλαβαν νταπαγλιφλοζίνη, ενώ 7 ασθενείς έλαβαν εμπαγλιφλοζίνη. Συνολικά, η θεραπεία με SGLT-2 αναστολείς επέφερε σημαντική βελτίωση στη συστολική λειτουργία της δεξιάς κοιλίας, καθώς σημειώθηκε σημαντική αύξηση του TAPSE από 2,01 ± 0,23 σε 2,12 ± 0,15 εκατοστά (p = 0,022). Το αποτέλεσμα απέβη σημαντικό για ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου, αλλά όχι για εκείνους χωρίς ανάλογο ιστορικό. Η διαστολική λειτουργία της δεξιάς κοιλίας, καθώς και οι διαστάσεις αυτής, δεν επηρεάστηκαν σημαντικά με τη θεραπεία.Αναφορικά με τα λοιπά αποτελέσματα, σημειώθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση της αιμοσφαιρίνης και του αιματοκρίτη, καθώς και σημαντική αύξηση της HDL-χοληστερόλης με τη θεραπεία με SGLT-2 αναστολείς. Δεν σημειώθηκε παρόλα αυτά σημαντική διαφορά σε λοιπές παραμέτρους, όπως η 24-ωρη αρτηριακή πίεση, καθώς και η αρτηριακή πίεση ιατρείου, ενώ δε σημειώθηκε σημαντική μεταβολή στις λοιπές παραμέτρους του λιπιδαιμικού προφίλ, στην 24-ωρη αποβολή λευκώματος στα ούρα, στα επίπεδα ουρικού οξέος και C-αντιδρώσας πρωτεΐνης ορού. Δεν σημειώθηκαν σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες κατά τη διάρκεια της παρακολούθησης. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η παρούσα μελέτη δεν ανέδειξε σημαντική επίδραση τόσο της εμπαγλιφλοζίνης όσο και της νταπαγλιφλοζίνης σε παραμέτρους εκτίμησης της περιπατητικής αρτηριακής σκληρίας σε ασθενείς με ΣΔ2 και καρδιαγγειακές συννοσηρότητες ή πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου μετά από μακρά περίοδο χορήγησης. Συνεπώς, τα ευρήματα της παρούσας μελέτες δεν υποστηρίζουν την άποψη πως η καρδιο-προστασία που παρατηρείται με τους SGLT-2 αναστολείς οφείλεται εν μέρει στη βελτίωση της αρτηριακής σκληρίας. Επιπρόσθετα, ακόμα και στις μελέτες που καταδείχτηκε στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα, το εύρημα ήταν πολύ μικρό, ώστε να έχει ουσιαστική κλινική αξία και σημασία. Από την άλλη πλευρά, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική, ευνοϊκή επίδραση στη συστολική λειτουργία της δεξιάς κοιλίας, όπως αυτή εκτιμάται με το δείκτη TAPSE, εύρημα το οποίο χρήζει επιβεβαίωσης σε μεγαλύτερες μελέτες, είναι όμως αξιοσημείωτο και ιδιαίτερου ενδιαφέροντος. Η κλινική σημασία του ευρήματος αυτού απομένει να αποσαφηνισθεί σε μελλοντικές μελέτες.