Ο ρόλος των μεταλλάξεων των γονιδίων TACI και CTLA4 στην κοινή ποικίλη ανοσοανεπάρκεια

Abstract

Monoallelic (heterozygous) or biallelic (homozygous or compound heterozygous) TACI mutations have been reported as the most common genetic defects in patients with Common Variable Immunodeficiency (CVID), which is the most common clinically significant Primary Antibody Deficiency (PAD) in humans. Their presence has been correlated with an increased susceptibility to benign lymphoproliferation and autoimmune cytopenias. Likewise, the presence of CTLA4 mutations in patients with CVID-like clinical phenotype has been correlated with an increased susceptibility to lymphoproliferation and autoimmune manifestations. The aim of our study was to evaluate the prevalence and any correlations of TACI and CTLA4 defects in 117 Greek patients with CVID (110) and combined IgA and IgG subclass deficiency (7) with CVID-like clinical phenotype. TACI and CTLA4 gene analysis was performed by PCR/sequencing. Statistical analysis was performed by using the SPSS program. Seventeen patients (14.5%) displayed causative TACI defects, four (23.5%) carried combined heterozygous and 13 (76.5%) carried single heterozygous mutations. The most frequently detected mutation was C104R (58.8%), followed by I87N (23.5%) and A181E (11.8%), while R20C, C62Y, P151L, K188M and E236X mutations were present in only one patient each. Patients with TACI defects were more frequently male (p: 0.011) and displayed a benign lymphoproliferation (splenomegaly and lymph node enlargement, p: 0.047 and p: 0.002, respectively), had a history of tonsillectomy (p: 0.015) and adenoidectomy (p: 0.031) and more frequently exhibited autoimmune cytopenias (p: 0.046). Only three patients (2.6%) displayed CTLA4 mutations. Due to their very low number, no statistical analysis could be performed. Considering that accumulating evidence suggests several CVID patients have a complex rather than a monogenic inheritance, our data further supports the notion that TACI mutations, particularly as monoallelic defects, should be primarily considered as susceptibility co-factors and/or modifiers of PAD.

Συγκεκριμένες μεταλλάξεις του γονιδίου TACI (ομόζυγες, ετερόζυγες και διπλά ετερόζυγες) αποτελούν τις συχνότερες (5-15%) γνωστές γενετικές «βλάβες» οι οποίες σχετίζονται αιτιοπαθογενετικά µε την Κοινή Ποικίλη Ανοσοανεπάρκεια (ΚΠΑ), η οποία είναι η πιο συχνή κλινικά σημαντική Πρωτοπαθής Αντισωματική Ανεπάρκεια (ΠΑΑ) στον άνθρωπο. Η παρουσία τους έχει συσχετιστεί με αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης καλοήθους λεμφικής υπερπλασίας και αυτοάνοσης κυτταροπενίας στους συγκεκριμένους ασθενείς. Ομοίως, η παρουσία μεταλλάξεων του γονιδίου CTLA4 σε ασθενείς με κλινικό φαινότυπο συμβατό με ΚΠΑ, έχει συσχετιστεί με αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης λεμφικής υπερπλασίας και εκδηλώσεων αυτοανοσίας. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η αξιολόγηση της επίπτωσης των µεταλλάξεων των γονιδίων TACI και CTLA4 σε Έλληνες ασθενείς µε κλινικό φαινότυπο ΚΠΑ, καθώς και η προσπάθεια ανάδειξης τυχόν συσχετίσεων μεταξύ των προαναφερθεισών µεταλλάξεων και του κλινικού φαινοτύπου της νόσου. Το υλικό της μελέτης αποτέλεσαν 117 Έλληνες ασθενείς με ΚΠΑ (110) και IgA ανεπάρκεια με συνοδό ανεπάρκεια υποτάξεων της IgG (7). Για την ανίχνευση µεταλλάξεων στα γονίδια TACI και CTLA4, χρησιμοποιήθηκαν οι τεχνικές της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (Polymerase Chain Reaction, PCR) και της αλληλούχισης βάσεων (Sequencing). Για την στατιστική ανάλυση χρησιμοποιήθηκε το πρόγραμμα SPSS 23.0. Σε 17 ασθενείς (14.5%) διαπιστώθηκε η παρουσία αιτιοπαθογενετικά σχετιζόμενων με την ΚΠΑ μεταλλάξεων του γονιδίου TACI. Σε 13 ασθενείς (76.5%) οι μεταλλάξεις ήταν απλές ετερόζυγες, ενώ σε τέσσερις (23.5%) ήταν συνδυασμένες ετερόζυγες. Η συχνότερα ανιχνευθείσα μετάλλαξη ήταν η C104R (58.8%), ακολουθούμενη από τις I87N (23.5%) και A181E (11.8%), ενώ οι μεταλλάξεις R20C, C62Y, P151L, K188M και E236X ανιχνεύτηκαν μόνο σε έναν ασθενή η καθεμία. Οι ασθενείς με τις προαναφερθείσες μεταλλάξεις του γονιδίου TACI ήταν συχνότερα άνδρες (p: 0.011), εμφάνιζαν συχνότερα καλοήθεις λεμφικές υπερπλασίες (σπληνομεγαλία ή/και λεμφαδενοπάθεια, p: 0.047 και p: 0.002 αντίστοιχα) και αυτοάνοσες κυτταροπενίες (p: 0.046), ενώ είχαν συχνότερα ιστορικό αμυγδαλεκτομής (p: 0.015) και αδενοειδεκτομής (p: 0,031). Μόνο σε τρεις ασθενείς (2,6%) ανιχνεύτηκαν μεταλλάξεις του γονιδίου CTLA4. Λόγω του πολύ μικρού αριθμού τους, δεν ήταν εφικτή η διεκπεραίωση στατιστικής ανάλυσης. Η συχνότητα εμφάνισης των αιτιοπαθογενετικά σχετιζόμενων με την ΚΠΑ μεταλλάξεων του γονιδίου TACI στους ασθενείς της μελέτης μας είναι συμβατή με την αναφερόμενη στην διεθνή βιβλιογραφία. Επίσης, από τα αποτελέσματα της μελέτης μας υποστηρίζεται περαιτέρω η διαπίστωση ότι παρουσία τους έχει συσχετιστεί με αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης καλοήθους λεμφικής υπερπλασίας και αυτοάνοσης κυτταροπενίας στους ασθενείς με ΠΑΑ και κλινικό φαινότυπο ΚΠΑ.