Η σχέση της κληρονομικής και επίκτητης θρομβοφιλίας με την πορεία της κύησης σε γυναίκες με αποβολές κυήματος: παλιοί και νέοι παράγοντες που επιδρούν στην κύηση και το όφελος της αντιπηκτικής αγωγής

Abstract

Background & Aims Fetal losses are a relatively common phenomenon with physical as well as psychological consequences for women. One of the most important factors influencing the outcome of a pregnancy and the occurrence of miscarriages is both the obstetric history as well as the age of the mother. The etiology of recurrent miscarriages is multifactorial, and in almost half of the cases no cause is found. There are factors that are generally accepted, such as antiphospholipid syndrome, while on the contrary, causes such as hereditary thrombophilia, remain controversial. It is a complex phenomenon due to genetic factors, acquired causes or more often a combination of both. The main hereditary factors of thrombophilia include the deficiency of natural coagulation inhibitors, factor V Leiden, prothrombin G20210A mutation, MTHFR mutation and hyperhomocysteinemia. The purpose of our study is to investigate hereditary and acquired thrombophilia in relation to the outcome of pregnancy, as well as the benefit of prophylactic anticoagulation in women during pregnancy. Materials & Methods This is a retrospective study of patients who were referred to the thrombophilia clinic of the Hematology Clinic of the University General Hospital of Alexandroupolis during the period 2003-2018. The study group included 175 women with an average age of 33 years. After obtaining consent, the complete medical history of the women was recorded. This involved the molecular control of mutations in factor V (FV Leiden, G1691A), prothrombin mutation (PTG, G20210A) and MTHFR mutations (C677T and A1286C) by PCR method, plasma determination of levels of natural coagulation inhibitors, resistance to activated protein C, lupus and homocysteine anticoagulants, and serum determination of levels of antiphospholipid antibodies. At the same time, a systematic review of the international literature was performed and then a meta-analysis of the data related to the administration of LMWH in women with recurrent miscarriages with or without thrombophilia. From 12 RCTs included in this meta-analysis we identified records from 2298 women. Results The birth rate of live newborns as the primary endpoint of the study amounts to 86.8% and the late obstetric complications to 9.8%. The prevalence of thrombophilia in our study was 33.5%. Specifically, FV Leiden mutation showed 14.3%, prothrombin mutation 4.5% and deficiency of natural anticoagulants 5.1%. Antiphospholipid syndrome was diagnosed in 4.5%. The incidence of the MTHFR mutation was 4.5%. Following the correlation of all the parameters with that of the birth of a live newborn it was concluded that only age is negatively related to the live birth rate LBR (OR = 0.904, 95% CI = 0.818 - 1.00, p = 0.049). Using the characteristic ROC curve, the age cutoff for abortion was set at 35.5 years (Area below the ROC curve: 0.698, p = 0.007). The results of the meta-analysis on the benefit of using LMWH by women with thrombophilia resulting in live birth rate are not statistically significant, but the heterogeneity of studies is statistically significant (OR = 2.09, 95% CI = 0.58–7.57, p = 0.26, I2 = 86%, p = 0.0001). The use of LMWH towards the birth of a live newborn proved to be of no benefit to women without thrombophilia and the data of these clinical studies are characterized by low heterogeneity (OR = 1.25, 95% CI = 0.88–1.78, p = 0, 21, I2 = 44%, p = 0.07). Conclusions Thrombophilic disorders are more common in women with miscarriages and obstetric events, but the severity or type of thrombophilia does not affect live birth rates or the incidence of obstetric complications. Maternal age is the only factor negatively related to the live birth rate. LMWH is not recommended for women who suffer miscarriages with or without hereditary thrombophilia. However, prophylaxis with LMWH in women with recurrent miscarriages, although not well documented, remains the only available and safe treatment for women experiencing obstetric events.

Εισαγωγή - ΣκοπόςΟι εμβρυϊκές απώλειες αποτελούν φαινόμενο με σωματικές και ψυχολογικές συνέπειες για τις γυναίκες. Σημαντικοί παράγοντες που επηρεάζουν την έκβαση της κύησης και την εμφάνιση αποβολών είναι το μαιευτικό ιστορικό και η ηλικία της μητέρας. Η αιτιολογία των επαναλαμβανόμενων αποβολών είναι πολυπαραγοντική, ενώ στις μισές σχεδόν περιπτώσεις δεν ανευρίσκεται αιτία. Υπάρχουν παράγοντες που είναι γενικώς αποδεκτοί, όπως το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο, ενώ αντίθετα, αίτια, όπως η κληρονομική θρομβοφιλία, παραμένουν αμφιλεγόμενα. Είναι σύνθετο φαινόμενο που οφείλεται σε γενετικούς παράγοντες, σε επίκτητα αίτια ή πιο συχνά στο συνδυασμό τους. Στους κυριότερους κληρονομικούς παράγοντες θρομβοφιλίας συγκαταλέγονται η ανεπάρκεια των φυσικών αναστολέων της πήξης, ο παράγοντας V Leiden, η μετάλλαξη της προθρομβίνης G20210A, οι πολυμορφισμοί MTHFR και η υπερομοκυστεϊναιμία. Ο σκοπός της μελέτης μας είναι η διερεύνηση της κληρονομικής και επίκτητης θρομβοφιλίας στην έκβαση της κύησης, καθώς και το όφελος της προφυλακτικής αντιπηκτικής αγωγής στις γυναίκες κατά τη διάρκεια της κύησης.Υλικό – ΜέθοδοιΠρόκειται για αναδρομική μελέτη ασθενών που παραπέμφθηκαν στο ιατρείο θρομβοφιλίας της Αιματολογικής κλινικής του ΠΓΝ Αλεξανδρούπολης κατά τη χρονική περίοδο 2003-2018. Μελετήθηκαν 175 γυναίκες με διάμεση ηλικία τα 33 έτη. Μετά τη λήψη συγκατάθεσης, ακολούθησε καταγραφή του πλήρους ιατρικού ιστορικού. Πραγματοποιήθηκε μοριακός έλεγχος των μεταλλάξεων του παράγοντα V (FV Leiden, G1691A), προθρομβίνης (PTG, G20210A) και των μεταλλάξεων MTHFR (C677T και A1286C) με τη μέθοδο PCR, προσδιορισμός στο πλάσμα των επιπέδων των φυσικών αναστολέων της πήξης, της αντίστασης στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C, του αντιπηκτικού του λύκου και της ομοκυστεΐνης και προσδιορισμός στον ορό των επιπέδων των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων. Παράλληλα, πραγματοποιήθηκε συστηματική ανασκόπηση της διεθνούς βιβλιογραφίας και στη συνέχεια μετανάλυση των δεδομένων που αφορούσε στη χορήγηση ΗΧΜΒ σε γυναίκες με επαναλαμβανόμενες αποβολές με ή χωρίς θρομβοφιλία. Συμπεριλήφθηκαν 12 τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες μελέτες και χρησιμοποιήθηκαν τα αρχεία 2298 γυναικών.ΑποτελέσματαO δείκτης γέννησης ζωντανών νεογνών ως πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης ανέρχεται στο 86,8% και οι όψιμες μαιευτικές επιπλοκές στο 9,8%. Ο επιπολασμός της θρομβοφιλίας ανέρχεται στο 33,5%. Μετάλλαξη FV Leiden εμφάνισαν το 14,3%, μετάλλαξη προθρομβίνης PTG 4,5% και έλλειψη φυσικών αντιπηκτικών 5,1%. Το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο διαγνώστηκε στο 4,5%, όπως και η επίπτωση της μετάλλαξης MTHFR. Στη συσχέτιση των παραμέτρων με τη γέννηση ζωντανού νεογνού διαπιστώθηκε ότι μόνο η ηλικία σχετίζεται αρνητικά με το δείκτη γέννησης ζωντανού νεογνού LBR (p=0,049). Με τη χρήση της χαρακτηριστικής καμπύλης ROC, ορίστηκε το διαχωριστικό όριο για την ηλικία σε σχέση με την αποβολή κυήματος στα 35,5 έτη (p=0,007). Τα αποτελέσματα της μετανάλυσης σχετικά με το όφελος από τη χρήση της ΗΧΜΒ από γυναίκες με θρομβοφιλία στη γέννηση ζωντανού νεογνού δεν είναι στατιστικά σημαντικό, αλλά η ανομοιογένεια των μελετών είναι στατιστικά σημαντική (OR = 2.09, 95% CI = 0.58–7.57, p = 0.26, I2 = 86%, p = 0.0001). Στις γυναίκες χωρίς θρομβοφιλία δεν υπάρχει όφελος από τη χρήση ΗΧΜΒ στη γέννηση ζωντανού νεογνού και τα δεδομένα των συγκεκριμένων κλινικών μελετών χαρακτηρίζονται από χαμηλή ανομοιογένεια (OR = 1.25, 95% CI = 0.88–1.78, p = 0,21, I2 = 44%, p = 0.07).ΣυμπεράσματαOι θρομβοφιλικές διαταραχές εμφανίζονται συχνά σε γυναίκες με αποβολές και μαιευτικά συμβάματα, αλλά η σοβαρότητα ή ο τύπος της θρομβοφιλίας δεν επηρεάζει τα ποσοστά γεννήσεων ζωντανών νεογνών ή την επίπτωση μαιευτικών επιπλοκών. Η ηλικία της μητέρας είναι ο μόνος παράγοντας που σχετίζεται αρνητικά με το δείκτη γέννησης ζωντανού νεογνού. Η χορήγηση ΗΧΜΒ δεν συνιστάται σε γυναίκες με καθ’ έξιν αποβολές με ή χωρίς κληρονομική θρομβοφιλία. Ωστόσο, η προφύλαξη με ΗΧΜΒ σε γυναίκες με επαναλαμβανόμενες αποβολές, αν και χωρίς ισχυρή τεκμηρίωση, παραμένει η μόνη διαθέσιμη και ασφαλής θεραπεία που προσφέρεται σε γυναίκες που αντιμετωπίζουν μαιευτικά συμβάματα.