Νευροεπιστημονική διερεύνηση του ρόλου της νευροανάδρασης στην αντιμετώπιση του εθισμού

Abstract

Smoking constitutes a leading cause of morbidity and premature death constituting a global health challenge. Although, pharmacological and behavioral approaches comprise the mainstay of smoking cessation interventions, the efficacy and safety of pharmacotherapy is not demonstrated for some populations. Investigations of biofeedback (BF) and neurofeedback (NF) training for nicotine addiction have been long documented to lead to positive gains in smoking status, aspects of behavior and to changes in brain activity. In this thesis, we aimed to a) evaluate a multi-visit combined BF/NF intervention as an alternative smoking cessation approach, b) assess the impact of intervention on various behavioral components and c) explore effects on resting-state functional connectivity networks (rsFCN), considering gender and degree of nicotine dependence in a longitudinal design. A systematic narrative synthesis of peer-reviewed controlled and uncontrolled BF and/or NF studies focusing on smoking was performed according to PRISMA guidelines. Moreover, we analyzed clinical, behavioral, and electrophysiological data from smokers who fulfilled the inclusion criteria of our study. We have performed two separate analyses. In the first one, data from 27 smokers who complete 5 sessions of BF training were analyzed. We focused on possible alterations in default mode network (DMN) connectivity as it is affected by both stress and smoking addiction. Eighteen custom-defined ROIs representing important nodes of the DMN were selected in order to proceed to computation of connectivity. Analysis was performed through eConnectome toolbox using Directed Transfer Function metric (DTF) with surrogate significance testing as a connectivity measure. In the second one, data from 17 participants of the same pool who completed 5 BF and 20 NF sessions, and three evaluation stages were evaluated. Possible neuroplastic effects were explored comparing whole-brain rsFCN by phase-lag index (PLI) for different brain rhythms across time. PLI connections with significant change across time were investigated according to different resting-state networks (RSNs). In both analyses, smoking, clinical and behavioral status of the participants was evaluated across time. Based on the existing literature, smoking prior to training was found to affect BF outcomes while individualized EEG NF training holds promise for modulating craving-related response minimizing the required number of sessions. Real-time fMRI NF studies concluded that nicotine-dependent individuals could modulate craving-related brain responses. Transfer of this learned self-regulation skill to behavior was shown. Focusing on DMN connectivity modulation after BF training, a significant increase of information flow from right ventrolateral prefrontal cortex and right temporal pole cortex towards other DMN components was observed. Although, biofeedback training did not alter smoking status, the degree of nicotine dependence and the presence of psychiatric symptoms were significantly improved. Assessing the overall combined intervention, we observed improvement in smoking status, anxiety, self-esteem, and several aspects of cognitive performance. BF learning in temperature enhancement was observed within sessions. NF learning in theta/alpha ratio increase was achieved across baselines and within sessions. PLI network connections significantly changed across time mainly between or within visual, default mode and frontoparietal networks in theta and alpha rhythms, while beta band RSNs mostly changed significantly after the BF sessions. Combined BF/NF training positively affects the clinical and behavioral status of smokers, displays benefit in smoking harm reduction, plays a neuroprotective role, leads to learning effects and to positive reorganization of RSNs across time. Based on the results, combined BF/NF training could be an important complementary tool to standard smoking cessation care. However, BF and NF training should address remaining issues on specificity and scientific validity, target diverse demographics, and produce robust reproducible methodologies and clinical guidelines for relevant health care providers.

Το κάπνισμα αποτελεί μια σημαντική αιτία νοσηρότητας και πρόωρης θνησιμότητας συνιστώντας μια παγκόσμια πρόκληση για την υγεία. Αν και οι φαρμακολογικές και συμπεριφορικές προσεγγίσεις αποτελούν τις κύριες παρεμβάσεις για τη διακοπή του καπνίσματος, η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της φαρμακοθεραπείας δεν έχει αποδειχθεί για ορισμένους πληθυσμούς. Η διερεύνηση του ρόλου της βιοανάδρασης (BF) και νευροανάδρασης (NF) στην αντιμετώπιση της εξάρτησης από τη νικοτίνη έχει καταδείξει ότι οι παραπάνω προσεγγίσεις μπορούν να οδηγήσουν σε βελτίωση του καπνιστικού προφίλ, πτυχών της συμπεριφοράς και μεταβολές στη δραστηριότητα του εγκεφάλου. Με την παρούσα διατριβή, στοχεύουμε: α) στην αξιολόγηση της συνδυαστικής εκπαίδευσης BF/NF ως μια εναλλακτική προσέγγιση για τη διακοπή του καπνίσματος, β) στη μελέτη των επιδράσεων αυτής σε διαφορετικούς συμπεριφορικούς δείκτες και γ) στη διερεύνηση μεταβολών στη λειτουργική συνδεσιμότητα δικτύων σε κατάσταση ηρεμίας λαμβάνοντας υπόψη το φύλο και το βαθμό εξάρτησης, ακολουθώντας ένα σχεδιασμό διαχρονικής μελέτης. Πραγματοποιήσαμε μια συστηματική αφηγητική σύνθεση της βιβλιογραφίας ακολουθώντας τις κατευθυντήριες οδηγίες PRISMA. Στην εν λόγω συστηματική ανασκόπηση λάβαμε υπόψη ελεγχόμενες και μη ελεγχόμενες μελέτες που εξέταζαν το ρόλο της βιοανάδρασης και/ή νευροανάδρασης στο κάπνισμα. Επιπλέον, αναλύσαμε κλινικά, συμπεριφορικά και ηλεκτροφυσιολογικά δεδομένα καπνιστών που ικανοποιούν τα κριτήρια ένταξης της μελέτης. Πραγματοποιήσαμε δυο ξεχωριστές αναλύσεις. Στην πρώτη, αναλύσαμε δεδομένα από 27 άτομα που πραγματοποίησαν 5 συνεδρίες βιοανάδρασης εστιάζοντας στις πιθανές μεταβολές λειτουργικής συνδεσιμότητας στο δίκτυο default mode (DMN). Η συνδεσιμότητα στο παραπάνω δίκτυο έχει δειχθεί ότι επηρεάζεται τόσο από το στρες όσο και το κάπνισμα. Έτσι, υπολογίσαμε τη συνδεσιμότητα του δικτύου χρησιμοποιώντας 18 περιοχές ενδιαφέροντος που αντιπροσώπευαν σημαντικούς κόμβους του DMN. Η ανάλυση πραγματοποιήθηκε με τη βοήθεια του εργαλείου eConnectome εφαρμόζοντας ως μέτρο συνδεσιμότητας τη μετρική Directed Transfer Function (DTF) με παράλληλο στατιστικό έλεγχο υποκατάστατων δεδομένων (surrogates). Στη δεύτερη ανάλυση αξιολογήσαμε δεδομένα από 17 συμμετέχοντες που ολοκλήρωσαν όλες τις διαδικασίες της παρέμβασης, 5 συνεδρίες βιοανάδρασης, 20 συνεδρίες νευροανάδρασης και τρεις φάσεις αξιολόγησης. Οι πιθανές νευροπλαστικές μεταβολές διερευνήθηκαν συγκρίνοντας τη συνολική συνδεσιμότητα του εγκεφάλου σε διαφορετικούς ρυθμούς εφαρμόζοντας ως μέτρο συνδεσιμότητας τη μετρική phase-lag index (PLI). Οι συνδέσεις που παρουσίασαν σημαντικές μεταβολές κατά μήκος του χρόνου διερευνήθηκαν σύμφωνα με διαφορετικά δίκτυα που ενεργοποιούνται σε κατάσταση ηρεμίας (RSNs). Το καπνιστικό, κλινικό και συμπεριφορικό προφίλ των συμμετεχόντων εκτιμήθηκε στις διάφορες φάσεις αξιολόγησης και στις δυο αναλύσεις. Με βάση την υπάρχουσα βιβλιογραφία το κάπνισμα πριν την εκπαίδευση επηρεάζει τα αποτελέσματα της εκπαίδευσης βιοανάδρασης ενώ η εξατομικευμένη εκπαίδευση νευροανάδρασης φαίνεται ότι τροποποιεί τις αποκρίσεις που σχετίζονται με τη λαχτάρα ενώ παράλληλα μειώνει τον απαιτούμενο αριθμό συνεδριών. Οι μελέτες που εξετάζουν την εκπαίδευση νευροανάδρασης που βασίζεται στη λειτουργική απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού πραγματικού χρόνου έχουν δείξει ότι η εν λόγω προσέγγιση μπορεί να τροποποιήσει τις αποκρίσεις του εγκεφάλου που σχετίζονται με τη λαχτάρα. Επίσης, έχει παρατηρηθεί μεταφορά αυτής της μαθημένης δεξιότητας στη συμπεριφορά. Εστιάζοντας στη διαμόρφωση της συνδεσιμότητας του DMN έπειτα από την εκπαίδευση βιοανάδρασης, εντοπίσαμε μια αύξηση στη ροή πληροφορίας από το δεξί μεσοκοιλιακό προμετωπιαίο φλοιό (vlPFC) και το δεξί πόλο του κροταφικού φλοιού (TPC) προς τις άλλες συνιστώσες του DMN. Αν και η εκπαίδευση βιοανάδρασης δε μετέβαλε το καπνιστικό προφίλ των συμμετεχόντων παρατηρήθηκε σημαντική βελτίωση στο βαθμό εξάρτησης από τη νικοτίνη και στη παρουσία ψυχιατρικών συμπτωμάτων. Αξιολογώντας συνολικά τη συνδυαστική εκπαίδευση παρατηρήσαμε βελτίωση στο καπνιστικό προφίλ, στην αγχώδη συμπτωματολογία, την αυτοεκτίμηση καθώς και σε μερικές πτυχές της γνωστικής επίδοσης. Επιπρόσθετα, επισημάναμε την εγκαθίδρυση μάθησης έπειτα από την εκπαίδευση βιοανάδρασης εντός των συνεδριών ενώ κατά την εκπαίδευση νευροανάδρασης σημειώθηκε μάθηση τόσο εντός όσο και μεταξύ των συνεδριών. Οι συνδέσεις των PLI δικτύων που διαφοροποιήθηκαν κατά μήκος του χρόνου εντοπίστηκαν κυρίως μεταξύ ή εντός του οπτικού, του DMN και του προσθιοβρεγματικού δικτύου στο θήτα και άλφα ρυθμό ενώ διαφοροποίηση στα δίκτυα του βήτα ρυθμού σημειώθηκε κυρίως μετά την εκπαίδευση βιοανάδρασης. Η συνδυαστική εκπαίδευση βιοανάδρασης και νευροανάδρασης φαίνεται ότι επηρέασε θετικά την κλινική και συμπεριφορική κατάσταση των καπνιστών ενώ παράλληλα καταδείχθηκαν σημαντικά οφέλη στη μείωση της βλάβης που προκαλείται από το κάπνισμα. Επιπλέον, δείξαμε ότι μπορεί να διαδραματίσει ένα νευροπροστατευτικό ρόλο και να οδηγήσει σε εγκαθίδρυση επαγόμενης μάθησης από την εκπαίδευση που εφαρμόσαμε αλλά και σε θετική αναδιοργάνωση των δικτύων κατά μήκος του χρόνου. Με βάση τα ευρήματα της εν λόγω διατριβής, το πρωτόκολλο που εξετάστηκε θα μπορούσε να διαδραματίσει ένα σημαντικό επικουρικό ρόλο στις συνήθεις πρακτικές διακοπής του καπνίσματος. Ωστόσο, αναφορικά με την εκπαίδευση βιοανάδρασης και νευροανάδρασης, είναι σημαντικό να αντιμετωπιστούν ορισμένα μεθοδολογικά ζητήματα που αφορούν στην ειδικότητα και την επιστημονική εγκυρότητα, να εφαρμοστούν σε πληθυσμούς με ποικίλα δημογραφικά χαρακτηριστικά, να δημιουργηθούν ισχυρές και αναπαραγώγιμες μεθοδολογίες καθώς και να διαμορφωθούν κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες για τους σχετικούς ειδικούς υγείας.