Η κλινική σημασία των ανοσοϋποδοχέων PD σε ασθενείς με διάχυτα λεμφώματα από μεγάλα B κύτταρα: συσχέτιση με κλινικά και παθολογοανατομικά ευρήματα των ασθενών

Abstract

Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) is the most common non-Hodgkin lymphoma and belongs to the aggressive subtypes. At cellular and molecular level its clinical course and the prognosis of patients with this malignancy appear to depend to a large extent on the escape of lymphoma cells from the immune system and specifically from T lymphocytes. The immunosuppressive receptor of lymphocytes, programmed cell death-1 (PD-1), plays an inhibitory role in the proliferation and activation of T lymphocytes and, therefore, in the immune surveillance and destruction of neoplastic cells through its binding to 2 ligands, PD-L1 (CD274 or B7-H1) and PD-L2 (CD273 or B7-DC). PD-1 signaling physiologically attenuates T cell activation and protects adjacent tissues from the spread of inflammation, providing a balance between an effective immune response and immune-induced tissue damage, but in the case of malignant cells PD-1 plays a negative role as it contributes to the immune escape of neoplastic cells.PD-L1 has been detected in biopsies mainly of patients with Primary Mediastinal Large B-cell Lymphoma (PMLBCL) but also in patients with DLBCL of the non-germinal center histological subtype (non-GCB). Moreover, in patients with DLBCL, the PD-1 receptor has been detected in both lymphoma cells and tumor infiltrating lymphocytes (TILs).The present study aimed to investigate possible pathogenetic pathways and molecular mechanisms of refractoriness to chemotherapy of DLBCL cells, specifically among DLBCL, not otherwise specified (NOS) patients, who constitute at least 25-30% of all DLBCL cases. Our study showed that PD-L1 expression is not an independent prognostic factor for the overall survival in patients with DLBCL, NOS, it appearshowever that immunohistochemical detection of immunoreceptors and their ligands in DLBCL, NOS is still far from being objective or trustworthy. Another finding of our study is that PD-L1 positive DLBCL, NOS is primarily associated with the non-GCB histological subtype, as described in other studies as well. In summary, our study suggests that PD-L1 expression in patients with DLBCL, NOS could lead to more aggressive biological behaviors and inhibition of the PD-1 / PD-L1 pathway with monoclonal antibodies may be of value in these patients. However, the patients who will benefit the most from targeted immunomodulatory therapies (as well as those who are most likely to experience severe side effects), the most appropriate time and route of administration, and their duration are still unknown and should be clearly identified, as well as predictors of response to treatment.Of great interest is the possible combination of cytotoxic therapies with immunoreceptor inhibitors. However, the biggest challenge in the near future will be to find the optimal possible combination of therapies that target the various mechanisms by which lymphoma cells evade immune system mechanisms. This discovery will pave the way for completely personalized treatments for patients with recurrent or refractory lymphoma, or even under 1st line treatment.

Το διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα (Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL) αποτελεί το συνηθέστερο non-Hodgkin λέμφωμα και ανήκει στα υψηλής κακοήθειας λεμφώματα. Σε κυτταρικό και μοριακό επίπεδο, η κλινική πορεία και πρόγνωση των ασθενών με αυτή την κακοήθεια φαίνεται πως εξαρτώνται σε σημαντικό βαθμό από την διαφυγή των λεμφωματικών κυττάρων από τους αμυντικούς μηχανισμούς του ανοσοποιητικού συστήματος και συγκεκριμένα από τα Τ λεμφοκύτταρα. Ανασταλτικό ρόλο στον πολλαπλασιασμό και στην ενεργοποίηση των T λεμφοκυττάρων και επομένως στην ανοσοεπιτήρηση και καταστροφή των νεοπλασματικών κυττάρων διαδραματίζει ο ανοσοκατασταλτικός υποδοχέας των λεμφοκυττάρων programmed cell death-1 (PD-1) μέσω της σύνδεσής του με 2 μόρια-συνδέτες, τα PD-L1 (CD274 ή B7-H1) και PD-L2 (CD273 ή B7-DC). Η σηματοδότηση μέσω του PD-1 φυσιολογικά αμβλύνει την διέγερση των Τ λεμφοκυττάρων και προστατεύει τους γειτονικούς ιστούς από την επέκταση της φλεγμονής, παρέχοντας μία ισορροπία μεταξύ αποτελεσματικής ανοσιακής απάντησης και ανοσοεπαγόμενης ιστικής καταστροφής, αλλά στην περίπτωση κακοηθειών διαδραματίζει αρνητικό ρόλο αφού συμβάλλει στην ανοσοδιαφυγή των νεοπλασματικών κυττάρων.Ο PD-L1 έχει ανιχνευθεί σε βιοψίες κυρίως από ασθενείς με πρωτοπαθές λέμφωμα μεσοθωρακίου (Primary Mediastinal Large B-cell Lymphoma, PMLBCL) αλλά και σε ασθενείς με DLBCL του ιστολογικού υπότυπου του μη προερχόμενου από το βλαστικό κέντρο (non-Germinal Center B-cell like, non-GCB). Επίσης, σε ασθενείς με DLBCL, ο PD-1 υποδοχέας έχει ανιχνευθεί τόσο στα λεμφωματικά κύτταρα όσο και στα λεμφοκύτταρα που ανευρίσκονται μεταξύ των νεοπλασματικών κυττάρων (Tumor Infiltrating Lymphocytes, TILs).Η παρούσα εργασία στόχευε στην διερεύνηση πιθανών παθογενετικών οδών και μοριακών μηχανισμών χημειοανθεκτικότητας στα DLBCL και συγκεκριμένα στα DLBCL, not otherwise specified (NOS), τα οποία και συνιστούν τουλάχιστον το 25-30% των DLBCL. Στην μελέτη που πραγματοποιήσαμε φάνηκε ότι η έκφραση του PD-L1 δεν αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα για την συνολική επιβίωση των ασθενών με DLBCL, NOS, φαίνεται ωστόσο ότι η ανοσοϊστοχημική ανίχνευση των ανοσοϋποδοχέων και των συνδετών τους στα DLBCL, NOS απέχει ακόμα από το να θεωρηθεί αντικειμενική ή αξιόπιστη. Ένα άλλο εύρημα της μελέτης μας είναι ότι τα PD-L1 θετικά DLBCL, NOS συσχετίζονται κατά κύριο λόγο με τον non-GCB ιστολογικό υπότυπο, όπως περιγράφεται και σε άλλες μελέτες. Συνοψίζοντας, από την μελέτη μας φαίνεται ότι η έκφραση του PD-L1 στον νεοπλασματικό ιστό ασθενών με DLBCL, NOS θα μπορούσε να οδηγήσει σε επιθετικότερες βιολογικές συμπεριφορές και η αναστολή της PD-1/PD-L1 οδού με μονοκλωνικά αντισώματα μπορεί να έχει θέση σε αυτούς τους ασθενείς. Ωστόσο, θα πρέπει να προσδιοριστούν με σαφήνεια οι ασθενείς εκείνοι που θα ωφεληθούν περισσότερο από τις στοχευμένες ανοσοτροποποιητικές θεραπείες (όπως και εκείνοι που είναι πιο πιθανό να εμφανίσουν σοβαρού βαθμού παρενέργειες), ο πλέον κατάλληλος χρόνος και τρόπος χορήγησής τους και η διάρκειά τους, αλλά και δείκτες ανταπόκρισης στη θεραπεία.Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζει και ο πιθανός συνδυασμός κυτταροτοξικών θεραπειών με αναστολείς των ανοσοϋποδοχέων. Η μεγαλύτερη ωστόσο πρόκληση στο εγγύς μέλλον θα είναι η εύρεση του βέλτιστου δυνατού συνδυασμού θεραπειών που στοχεύουν στους διάφορους μηχανισμούς ανοσοδιαφυγής των λεμφωματικών κυττάρων. Αυτή η ανακάλυψη θα ανοίξει τον δρόμο για εντελώς εξατομικευμένες θεραπείες για τον ασθενή που έχει υποτροπιάζον / ανθεκτικό στην θεραπεία λέμφωμα ή ακόμα και σε θεραπείες 1ης γραμμής.