Ο ανοσορυθμιστικός ρόλος της επιγενετικής θεραπείας στα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (ΜΔΣ)

Abstract

CD4+ T cells orchestrate immune responses and are actively engaged in shaping tumor immunity. Signal transducer and activator of transcription (STAT) signaling controls the epigenetic tuning of CD4+ T cell differentiation and polarization and perturbed STAT signaling networks in CD4+ T cells subvert antitumor immunity in malignancies. Azacitidine (AZA), the mainstay therapy for high-risk Myelodysplastic syndromes (HR-MDS), affects CD4+ T cell polarization and function, but whether this contributes to AZA efficacy is currently unknown. By employing functional proteomic, transcriptomic and mutational analyses in 73 HR-MDS patients undergoing AZA therapy, we demonstrate that responding patients exhibited a coordinated CD4+ T cell immune response and downregulated the inflammatory cytokine signaling pathways in CD4+ T cells after AZA, in contrast to non-responders who upregulated the same pathways. We further observed an AZA-mediated downregulation of intereukin-6—induced STAT3 phosphorylation in CD4+FOXP3- conventional CD4+ T cells (Tcons) that correlated independently with better response and survival, whereas it was also not associated with the mutation number and profile of the patients. The AZA-induced downregulation of IL-6/STAT3 axis in Tcons restored the STAT signaling architecture in CD4+ T cell subsets, while STAT signaling networks remained disorganized in patients who upregulated IL-6/STAT3 activity in Tcons. Given the pivotal role of CD4+ T cells in adaptive immunity, our findings suggest that the downregulation of IL-6/STAT3 pathway in Tcons potentially constitutes a previously unrecognized immune-mediated mechanism of action of AZA and set the scene for developing rational strategies of AZA combinations with IL-6/STAT3 axis inhibitors.

Τα CD4+ T λεμφοκύτταρα οργανώνουν τις ανοσολογικές αποκρίσεις και παίζουν ενεργό ρόλο στην ανοσία εναντίον του όγκου. Τα STAT σηματοδοτικά μόρια ελέγχουν επιγενετικά την διαφοροποίηση και πόλωση των CD4+ Τ λεμφοκυττάρων, ενώ έκτοπη σηματοδότηση μέσω του STAT μονοπατιού στα CD4+ Τ κύτταρα υποσκάπτει την αντινεοπλασματική ανοσία στις κακοήθειες. Η αζακυτιδίνη (ΑΖΑ) που αποτελεί την κύρια θεραπεία για τα υψηλού κινδύνου Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα (ΥΚ-ΜΔΣ), επηρεάζει την πόλωση και λειτουργικότητα των CD4+ Τ λεμφοκυττάρων αλλά κατά πόσο αυτή η επιρροή συμβάλει στην αποτελεσματικότητα της ΑΖΑ παραμένει άγνωστο. Χρησιμοποιώντας λειτουργική πρωτεομική, μεταγραφική και μοριακή ανάλυση σε 73 ασθενείς με ΥΚ-ΜΔΣ υπό θεραπεία με ΑΖΑ, δείξαμε πως οι αποκρινόμενοι ασθενείς χαρακτηρίζονταν από οργανωμένη ανοσολογική απόκριση μεσολαβούμενη από CD4+ Τ λεμφοκύτταρα και υπορρυθμισμένα τα σηματοδοτικά μονοπάτια που σχετίζονται με την φλεγμονή στα CD4+ Τ λεμφοκύτταρα μετά την θεραπεία με ΑΖΑ, σε αντίθεση με τους μη αποκρινόμενους ασθενείς που είχαν υπερρυθμισμένα τα ίδια μονοπάτια. Επιπλέον, παρατηρήσαμε μια μεσολαβούμενη από την ΑΖΑ υπορρύθμιση της επαγόμενης από ιντερλευκίνη 6 (IL-6) φωσφορυλίωση του STAT3 στα CD4+FOXP3- T συμβατικά λεμφοκύτταρα (Tσυμ) που συσχετίστηκε με καλύτερη απόκριση και επιβίωση ανεξάρτητα από τα διαθέσιμα προγνωστικά συστήματα, ενώ δεν συσχετίσθηκε με τον αριθμό και το προφίλ των μεταλλάξεων στους ασθενείς. Η μεσολαβούμενη από την ΑΖΑ υπορρύθμιση του άξονα IL-6/STAT3 στα Τσυμ αποκατέστησε την STAT σηματοδοτική βιοϋπογραφή στους CD4+ Τ υποπληθυσμούς, ενώ παρέμεινε αποδιοργανωμένη στους ασθενείς που υπερρύθμισαν το αντίστοιχο μονοπάτι. Δεδομένου του κεντρικού ρόλου που διαδραματίζουν τα CD4+ T κύτταρα στην επίκτητη ανοσία, τα ευρήματα μας υποδηλώνουν ότι η υπορρύθμιση του άξονα IL-6/STAT3 στα Τσυμ πιθανότατα αποτελεί έναν μη χαρακτηρισμένο μεσολαβούμενο από το ανοσοποιητικό μηχανισμό δράσης της ΑΖΑ και θέτει το πλαίσιο ανάπτυξης νέων στρατηγικών συνδυασμού της ΑΖΑ με αναστολείς της οδού IL-6/STAT3.