Αποτίμηση σχέσεων αιτιότητας σε μετα-αναλύσεις τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών

Abstract

The main aim of this doctoral thesis is the identification, systematic evaluation and the prospect of generalization of methodologies and of specific effect metrics which allow for a causal interpretation of the results from meta-analyses of randomized clinical trials (RCTs). Three separate studies were carried out on both methodological and empirical evaluation, with specific objectives (a) the identification and implementation of a causally explicit framework for meta–analyses, (b) the evaluation of the credibility of potentially causal associations from meta-analyses of RCTs and (c) the description and quantification of known causal associations using a clinically relevant metric. In the first research paper, a systematic review of methodologies pertaining to the implementation of a causally explicit framework for meta-analyses of RCTs was performed. A total of three distinct methodological approaches were identified. Such methodologies have begun to emerge in the literature only during the last couple of years. Application of such methodologies may allow for the interpretation of meta-analysis results as causal estimates and could potentially lead to higher levels of evidence. However, methodological limitations stemming from the assumptions regarding the data generation process and sampling of the RCTs may hamper any attempt for a valid causal interpretation or generalization of the estimands. The second research paper investigated the possibility of an empirical evaluation of potential causal relationships by implementing a series of complementary analyses in order assess the epidemiological credibility of associations from meta-analyses of RCTs. Omega-3 fatty acid supplementation in relation to the reduction of the risk of “hard” cardiovascular outcomes was used as a clinical example. At this stage, the disadvantage of evaluating all interventions as an overall treatment group, regardless of the dosing regimen, emerged. Omega-3 supplements at low doses (<2 g/day) did not appear to be associated with cardiovascular outcomes. This conclusion seems unlikely to change from future research, as it is supported by sufficient scientific evidence. In contrast, the evidence for higher doses was limited and any emerging benefit of high-dose omega-3 supplementation should be further evaluated. The final research paper evaluated the empirical evidence base of the top 15 bestselling drugs using both meta-analyses of RCTs and individual RCTs. The Number Needed to Treat (NNT) metric was used as a clinically relevant measure of effect. Overall, two separate drug profiles emerged, focusing either a) on efficacy, where the observed beneficial NNTs on efficacy were remarkably small, or b) on safety and ease of use, with much higher beneficial NNTs on efficacy but with good safety profiles and without any serious adverse effects. However, despite the abundance of available clinical comparisons, the high heterogeneity between the studied populations along with the moderate quality of the evidence make hamper any attempts to generalize NNTs while maintaining a causal interpretation. Overall, the present thesis highlights a) the challenges of describing causal associations using meta-analyses and b) the fact that although meta-analysis techniques fail to explicitly demonstrate causality, the possibility such associations holding can be supported by strong epidemiological evidence. However, accounting for potential sources of heterogeneity is crucial in terms of generalizability and clinical significance of the findings.

Ο κεντρικός στόχος της παρούσας διδακτορικής διατριβής είναι ο προσδιορισμός, η συστηματική αξιολόγηση και η δυνατότητα γενίκευσης μεθοδολογιών και μέτρων σχέσης που επιτρέπουν την αναγνώριση και εκτίμηση σχέσεων αιτιότητας όταν εκείνες προκύπτουν από μετα-αναλύσεις τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών (ΤΚΔ). Πραγματοποιήθηκαν τρεις ερευνητικές εργασίες που αφορούσαν τόσο τη μεθοδολογική όσο και την εμπειρική αποτίμηση, με επιμέρους στόχους (α) την αναγνώριση και αξιολόγηση μεθοδολογικών προσεγγίσεων, (β) την αξιολόγηση της εγκυρότητας των ευρημάτων από μετα-αναλύσεις ΤΚΔ και (γ) την περιγραφή και ποσοτικοποίηση γνωστών σχέσεων αιτιότητας μέσω ενός κλινικά σχετικού δείκτη. Η πρώτη εργασία αφορούσε μία ανασκόπηση της μεθοδολογικής βιβλιογραφίας για προσεγγίσεις που επιτρέπουν την έκφραση μίας σχέσης αιτιώδους συνάφειας μέσω μετααναλύσεων ΤΚΔ. Η αποτίμηση αυτή αναδεικνύει την περιορισμένη βιβλιογραφία όσον αφορά το συνδυασμό τεχνικών μετα-ανάλυσης και αιτιώδους συμπερασματολογίας για την επίτευξη υψηλότερων επιπέδων τεκμηρίων. Οι προσπάθειες αυτές έχουν αρχίσει να αναπτύσσονται μόλις τα τελευταία χρόνια. Η ύπαρξη περιορισμών όσον αφορά τις υποθέσεις και παραδοχές των μεθοδολογιών αυτών μπορεί να δυσχεραίνουν τη δυνατότητα για αιτιώδη ερμηνεία και γενικευσιμότητα των εκτιμητών. Επιπλέον, επιχειρήθηκε η δυνατότητα εμπειρικής αποτίμησης δυνητικών σχέσεων αιτιότητας μέσω εφαρμογής μίας σειράς στατιστικών αναλύσεων οι οποίες έχουν στόχο τη διερεύνηση της επιδημιολογικής εγκυρότητας των αποτελεσμάτων μετα-αναλύσεων ΤΚΔ. Χρησιμοποιήθηκε ως κλινικό παράδειγμα η χορήγηση συμπληρωμάτων διατροφής ω-3 λιπαρών οξέων σε σχέση με τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης «σκληρών» καρδιαγγειακών εκβάσεων. Στο στάδιο αυτό αναδείχθηκε το μειονέκτημα της αξιολόγησης των παρεμβάσεων ως μία συνολική ομάδα θεραπείας ανεξάρτητα από το χορηγούμενο δοσολογικό σχήμα. Τα συμπληρώματα διατροφής ω-3 σε χαμηλές δόσεις (<2 g/ημέρα) δε φάνηκε να συσχετίζονται με καρδιαγγειακές εκβάσεις. Το συμπέρασμα αυτό φαίνεται απίθανο να μεταβληθεί από μελλοντικές έρευνες, καθώς υποστηρίζεται από επαρκή επιστημονικά τεκμήρια. Αντιθέτως, τα τεκμήρια για υψηλότερες δόσεις ήταν περιορισμένα και οποιοδήποτε αναδυόμενο όφελος των υψηλών δόσεων θα πρέπει να αξιολογηθεί περαιτέρω. Τέλος, πραγματοποιήθηκε μία εμπειρική αποτίμηση της βάσης τεκμηρίων των 15 κορυφαίων σε πωλήσεις φαρμάκων με τη χρήση μετα-αναλύσεων αλλά και μεμονωμένων ΤΚΔ. Χρησιμοποιήθηκε ως μέτρο εκτίμησης ο δείκτης «αριθμός ατόμων που πρέπει να θεραπευτούν (Number Needed to Treat - NNT)». Συνολικά, αναδύθηκαν δύο ξεχωριστά προφίλ φαρμάκων, εστιάζοντας είτε α) στην αποτελεσματικότητα, με εντυπωσιακά μικρούς ωφέλιμους NNT, είτε β) στην ασφάλεια και την ευκολία χρήσης, με καλό προφίλ ασφάλειας και χωρίς σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, αλλά με υψηλότερους NNT στην αποτελεσματικότητα. Ωστόσο, φάνηκε πως παρά την πληθώρα των διαθέσιμων κλινικών συγκρίσεων, η υψηλή ετερογένεια των υπό μελέτη πληθυσμών καθώς και η μέτρια ποιότητα των τεκμηρίων δυσχεραίνουν την όποια προσπάθεια γενίκευσης των NNT διατηρώντας την αιτιώδη τους ερμηνεία. Συνολικά, η παρούσα διατριβή αναδεικνύει α) τις προκλήσεις που υπάρχουν στην περιγραφή σχέσεων αιτιότητας με τη χρήση μετα-αναλύσεων και β) το γεγονός πως παρότι τεχνικές μεταανάλυσης αδυνατούν να αποδείξουν ρητά μία σχέση αιτιότητας, μπορούν να δώσουν ισχυρές ενδείξεις για την πιθανότητα ύπαρξης σχέσεων αιτιώδους συνάφειας. Ωστόσο, η αντιμετώπιση πηγών ετερογένειας είναι καίριας σημασίας όσον αφορά τη γενικευσιμότητα και την κλινική σημασία των ευρημάτων.