Μελέτη της μικρο- και μακροκυκλοφορίας σε ασθενείς με διαβητική και μη διαβητική χρόνια νεφρική νόσο σταδίου 2-4

Abstract

Chronic kidney disease (CKD) has a high impact on the general population of developed countries and is associated with increased cardiovascular morbidity and mortality. One of the most common causes of CKD is type 2 diabetes mellitus (DM), which is also an independent risk factor for cardiovascular events, while the coexistence of CKD and diabetes further increases cardiovascular risk. Last years, it has been shown that in the development of cardiovascular disease in patients with CKD, active phenomena such as arterial stiffness and endothelial dysfunction are involved. Similarly, these disorders are very common in patients with diabetes, suggesting the presence of common pathophysiological mechanisms in the development of cardiovascular disease in these two groups of patients. This study is a cross-sectional study of patients-witnesses. The study included a total of 96 patients: 48 patients with diabetic CKD and 48 patients with non-diabetic CKD of stages 2, 3 and 4, who were divided equally in each of the studied stages of CKD. The effect of the presence of diabetes in the micro- and macrocirculatory disorders of patients with CKD was evaluated in the best possible way with a study of patients-witnesses, in which patients of both groups were matched in the other basic characteristics (age, sex, eGFR level). Microcirculation was assessed using video-capillaroscopy and carotid intima-media thickness. Patients also underwent a 24-hour ambulatory record of blood pressure and an analysis of office pulse wave. In the total study population, baseline capillary density (capillaries/mm2) was marginally lower in diabetic CKD patients in comparison to non-diabetic counterparts (30.5±3.6 vs 31.9±3.6, p=0.060). Diabetic patients presented significantly lower capillary density during postocclusive reactive hyperemia (36.3±3.8 vs 38.3±4.3, p=0.022) and during venous congestion (37.8±4.0 vs 39.8±4.2, p=0.015). The absolute increase in capillary density during postocclusive reactive hyperemia compared to baseline was again marginally higher in patients without diabetes, whereas % capillary recruitment was not different between groups. Across all CKD stages all studied capillaroscopy parameters are numerically lower in diabetic compared to non-diabetic CKD patients, but in CKD stages 2, 3a and 4 no statistically significant differences between the two groups were noted, probably due to the low number of individuals in each group. In stage 3b, however, significantly lower capillary density in diabetic subjects compared to non-diabetic was noted at baseline (p=0.044), during postocclusive hyperemia (p=0.037) and at venous congestion (p=0.022). In the total population, patients with DM had significantly higher 24-hour systolic BP (SBP) (132.1±10.7 vs 124.2±11.5; p=0.001) and pulse pressure (PP) (p<0.001), but similar 24-hour diastolic BP (DBP) (p=0.625) compared to patients without DM. Across all CKD stages, the same trends of higher SBP and PP in patients with DM compared to non-diabetic counterparts were observed, with differences in each group being marginally significant in many cases, obviously due to the small sample size within each CKD stage. In contrast, 24-hour DBP levels were similar between patients with and without DM in all comparisons across CKD stages.Additionally, in total, 24-hour SBP SD, wSD and ARV were higher in patients with DM compared to those without DM, however, 24-hour SBP CV was similar between the two groups. In addition, 24hour DBP SD, wSD, CV and ARV were again higher in patients with diabetes compared to those without DM. Diabetic patients had significantly higher 24-hour aortic SBP and PP, but similar 24-hour aortic DBP compared to patients without DM. Similarly, no differences between the two groups occurred in 24-hour aortic augmentation pressure, AIx, AIx(75) and PWV. No statistically significant difference in office SBP and DBP was observed between diabetic and non-diabetic subjects; however, office PP was significantly higher in diabetic compared to non-diabetic patients. Similarly, no differences between the two groups occurred in augmentation pressure, AIx and AIx(75). Notably, office PWV was higher in diabetics compared with non-diabetics, but this was marginally statistically significant. Additionally, there was no difference in carotid IMT between the two groups either in total population of our study or within any of the individual studied CKD stages. Basiline capillary density showed a statistically significant reduction with advancing CKD stages (p<0.001). During postocclusive reactive hyperemia (p<0.001) and during venous congestion (p<0.001), a similar decreasing trend in the number of perfused capillaries was evident from CKD stage 2 to CKD stage 4. In multivariate model, in order to identify possible factors associated with post-occlusive capillary density, three factors showed a significant association with capillary density; diabetes (β: -1.706, 95%CI: -3.176 to -0.236), and PTH (per pg/ml increase; β: -0.022, 95%CI: -0.036 to -0.008) had independent negative associations, whereas eGFR showed a positive association (per ml/min increase; β: 0.053, 95%CI: 0.004 to 0.101). Twenty-four hour brachial SBP, DBP and PP levels were similar across CKD stages. Additionally, 24-hour SBP and DBP SD, wSD, CV and ARV did not change between CKD stages. 24-hour aortic SBP, DBP, PP and augmentation pressure, AIx and AIx(75) were similar across CKD stages, while 24-hour aortic PWV showed a significant increasing trend with advancing CKD. Βrachial office SBP showed a significant increasing trend with advancing CKD, while brachial office DBP and PP levels were similar across CKD stages. Aortic office SBP showed a significant increasing trend with advancing CKD stages, while aortic office DBP and PP levels were similar across CKD stages. Office augmentation pressure, AIx, AIx(75) and PWV did not change between CKD stages. A relevant pattern towards increase with advancing CKD was also evident for carotid IMT values, without reaching statistical significance. In conclusion, this study suggests that capillary density during postocclusive reactive hyperemia and after venous congestion is lower in diabetic compared to non-diabetic CKD patients, a finding indicative that diabetes is an additional factor contributing to microcirculatory structural and functional impairment in CKD. These differences are more prominent in CKD stage 3b. As endothelial microcirculatory dysfunction is associated with adverse outcomes in both diabetes and CKD, further studies are needed to explore any potential effects of this difference on renal and cardiovascular disease progression. Additionally, this is the first study performing a direct comparison of ambulatory BP levels, BP profiles and BPV in patients with and without DM in CKD. It clearly shows that patients with diabetic CKD had higher 24-hour, day- and night-time SBP, compared to patients with non-diabetic CKD. Diabetes significantly affected the trajectories of SBP during the full observation period, and the daytime period, as well as of DBP during the daytime and night-time periods. Indexes of both systolic and diastolic BPV were higher in diabetic than non-diabetic patients, with the differences being greater within CKD Stage 3b. As both BP levels and BPV are independent risk factors for renal disease progression and cardiovascular events in CKD patients, this adverse BP profile may be a major mechanism for worse prognosis in patients with DM and CKD compared to patients with CKD alone. This study also showed that both structural and functional capillary density assessed with nailfold video-capillaroscopy progressively decreases with advancing CKD stages. Apart from reduced eGFR, the presence of diabetes and increased PTH levels are independently associated with this reduction and can play major roles in its development. Furthermore, this study suggests that, in parallel to arteriosclerosis and atherosclerosis in the large and medium-sized arteries, structural alterations at the microvascular level do exist in CKD, and deteriorate with renal function loss. Further studies with valid methodology should assess to what extent this capillary rarefaction affects the incidence of cardiovascular events of our patients.

Η χρόνια νεφρική νόσος εμφανίζει υψηλή επίπτωση στο γενικό πληθυσμό των ανεπτυγμένων χωρών και σχετίζεται με αυξημένη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα. Ένα από τα συχνότερα αίτια της ΧΝΝ αποτελεί ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2, ο οποίος αποτελεί επίσης ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για καρδιαγγειακά συμβάματα, ενώ η συνύπαρξη ΧΝΝ και ΣΔ αυξάνει περαιτέρω τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Τα τελευταία χρόνια έχει αποδειχθεί πως στην εξέλιξη της καρδιαγγειακής νόσου των ασθενών με ΧΝΝ, συμμετέχουν ενεργά φαινόμενα όπως, η αρτηριακή σκληρία και η δυσλειτουργία του ενδοθηλίου. Αντίστοιχα, οι διαταραχές αυτές ανευρίσκονται πολύ συχνά σε ασθενείς με ΣΔ γεγονός που υποδηλώνει παρουσία κοινών παθοφυσιολογικών μηχανισμών ανάπτυξης καρδιαγγειακής νόσου στις δύο αυτές ομάδες ασθενών. Η παρούσα διδακτορική διατριβή είναι μελέτη χρονικής τομής (cross-sectional) ασθενών-μαρτύρων. Η μελέτη περιέλαβε συνολικά 96 ασθενείς: 48 ασθενείς με διαβητική ΧΝΝ και 48 ασθενείς με μη διαβητική ΧΝΝ σταδίων 2, 3α, 3β και 4, οι οποίοι χωρίστηκαν ομότιμα σε κάθε ένα από τα μελετούμενα στάδια της ΧΝΝ. Η επίδραση της παρουσίας του ΣΔ στις διαταραχές της μικρο- και μακροκυκλοφορίας των ασθενών με ΧΝΝ αξιολογήθηκαν με τον καλύτερο δυνατό τρόπο με μία μελέτη ασθενών-μαρτύρων, στην οποία οι ασθενείς των δύο ομάδων ήταν σε αντιστοιχία μεταξύ τους στα υπόλοιπα βασικά χαρακτηριστικά (ηλικία, φύλο, επίπεδο eGFR). Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε έλεγχο της μικροκυκλοφορίας με τη μέθοδο της τριχοειδοσκόπησης και σε έλεγχο του καρωτιδικού πάχους μεταξύ μέσου και έσω χιτώνα. Επίσης, υποβλήθηκαν σε 24ωρη περιπατητική καταγραφή της ΑΠ και σε ανάλυση του σφυγμικού κύματος σε συνθήκες ιατρείου. Στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης, η βασική τριχοειδική πυκνότητα (τριχοειδή/mm2) ήταν οριακά χαμηλότερη στους διαβητικούς ασθενείς με ΧΝΝ σε σύγκριση με τους μη-διαβητικούς (30.5±3.6 έναντι 31.9±3.6, p=0.060). Οι διαβητικοί ασθενείς εμφάνισαν σημαντικά χαμηλότερη τριχοειδική πυκνότητα κατά τη διάρκεια της αντιδραστικής υπεραιμίας μετά από αρτηριακή απόφραξη (36.3±3.8 έναντι 38.3±4.3, p=0.022) και κατά τη φλεβική συμφόρηση (37.8±4.0 έναντι 39.8±4.2, p=0.015) σε σύγκριση με τους μη-διαβητικούς ασθενείς. Η απόλυτη αύξηση της τριχοειδικής πυκνότητας κατά τη διάρκεια της αντιδραστικής υπεραιμίας μετά από αρτηριακή απόφραξη σε σύγκριση με την αρχική τιμή ήταν χαμηλότερη στους διαβητικούς σε σχέση με τους μη-διαβητικούς ασθενείς, με τη διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων να είναι μη σημαντική, ενώ η % τριχοειδική επαναπλήρωση δεν διέφερε μεταξύ των δύο ομάδων. Σε όλα τα στάδια της ΧΝΝ, όλες οι παράμετροι της τριχοειδοσκόπησης που μελετήθηκαν ήταν αριθμητικά ελαττωμένες στους διαβητικούς σε σύγκριση με τους μη διαβητικούς ασθενείς με ΧΝΝ, όμως στα στάδια 2, 3α και 4 δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων, πιθανώς λόγω του μικρού αριθμού ασθενών σε κάθε ομάδα. Στο στάδιο 3β, ωστόσο, παρατηρήθηκε σημαντικά χαμηλότερη τριχοειδική πυκνότητα στους διαβητικούς σε σύγκριση με τους μη-διαβητικούς ασθενείς, κατά τη φάση αναφοράς (p=0.044), κατά τη διάρκεια της αντιδραστικής υπεραιμίας (p=0.037) και κατά τη φλεβική συμφόρηση (p=0.022). Όσον αφορά την 24ωρη βραχιόνια ΑΠ, στο συνολικό πληθυσμό, οι διαβητικοί ασθενείς παρουσίασαν σε σύγκριση με τους μη-διαβητικούς υψηλότερη 24ωρη ΣΑΠ (132.12±10.71 έναντι 124.16±11.45, p=0.001) και υψηλότερη 24ωρη πίεση παλμού (p<0.001). Αντίθετα, τα επίπεδα της 24ωρης ΔΑΠ (p=0.625) δεν εμφάνισαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων. Σε όλα τα στάδια της ΧΝΝ, παρατηρήθηκαν υψηλότερες τιμές 24ωρης ΣΑΠ και ΠΠ στους διαβητικούς ασθενείς σε σύγκριση με τους μη-διαβητικούς, με διαφορές σε κάθε ομάδα οριακά σημαντικές σε πολλές περιπτώσεις, προφανώς λόγω του μικρού δείγματος σε κάθε στάδιο ΧΝΝ. Αντίθετα, τα επίπεδα της 24ωρης ΔΑΠ ήταν παρόμοια μεταξύ των δύο ομάδων σε όλες τις συγκρίσεις μεταξύ των σταδίων της ΧΝΝ. Επιπλέον, στο συνολικό πληθυσμό, οι διαβητικοί ασθενείς παρουσίασαν σε σύγκριση με τους μη-διαβητικούς στατιστικά σημαντικά υψηλότερη 24ωρη τυπική απόκλιση (SD), σταθμισμένη τυπική απόκλιση (wSD) και μέση πραγματική μεταβλητότητα (ARV) της ΣΑΠ. Σε ότι αφορά τον 24ωρο συντελεστή διακύμανσης (CV) της ΣΑΠ, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων. Επίσης, οι διαβητικοί ασθενείς παρουσίασαν σε σύγκριση με τους μη-διαβητικούς στατιστικά σημαντικά υψηλότερη 24ωρη SD, wSD, CV και ARV της ΔΑΠ. Όσον αφορά την 24ωρη αορτική ΑΠ, στο συνολικό πληθυσμό, οι διαβητικοί ασθενείς παρουσίασαν σε σύγκριση με τους μη-διαβητικούς, υψηλότερη 24ωρη ΣΑΠ και ΠΠ, ενώ η 24ωρη ΔΑΠ δεν διέφερε μεταξύ των δύο ομάδων. Επιπρόσθετα, η 24ωρη πίεση ενίσχυσης, ο 24ωρος ΑΙx και AIx75 και η 24ωρη PWV δεν παρουσίασαν διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων. Η βραχιόνιος ΣΑΠ και ΔΑΠ ιατρείου δεν παρουσίασαν διαφορές μεταξύ διαβητικών και μη-διαβητικών ασθενών. Αντίθετα, η βραχιόνια ΠΠ ιατρείου ήταν σημαντικά αυξημένη στους διαβητικούς ασθενείς σε σύγκριση με τους μη-διαβητικούς. Επιπλέον, η 24ωρη πίεση ενίσχυσης, ο 24ωρος ΑΙx και ο 24ωρος AIx75 δεν παρουσίασαν διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων, ενώ η 24ωρη PWV ήταν οριακά υψηλότερη στους διαβητικούς σε σύγκριση με τους μη-διαβητικούς ασθενείς. Επίσης, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές στο πάχος του μέσου-έσω χιτώνα της κοινής καρωτίδας μεταξύ διαβητικών και μη-διαβητικών ασθενών, τόσο στο συνολικό πληθυσμό όσο και στα επιμέρους στάδια της ΧΝΝ. Η τριχοειδική πυκνότητα αναφοράς ήταν στατιστικά σημαντικά ελαττωμένη από το στάδιο 2 στο στάδιο 4 της ΧΝΝ (p<0.001). Τα ίδια ευρήματα επαναλήφθηκαν κατά τη διάρκεια της αντιδραστικής υπεραιμίας μετά από αρτηριακή απόφραξη (p<0.001) και κατά τη διάρκεια της φλεβικής συμφόρησης (p<0.001), όπου παρατηρήθηκε μια παρόμοια τάση μείωσης στον αριθμό των ‘πληρωμένων’ από ερυθροκύτταρα τριχοειδών από το στάδιο 2 στο στάδιο 4. Σε πολυπαραγοντική ανάλυση που πραγματοποιήθηκε προς εντόπιση πιθανών παραγόντων που σχετίζονται με την μετα-αποφρακτική τριχοειδική πυκνότητα, τρεις παράγοντες έδειξαν σημαντική συσχέτιση με την τριχοειδική πυκνότητα: ο διαβήτης (β: -1.706, 95% CI: -3.176 έως -0.236) και η ΡΤΗ (ανά pg / ml αύξηση, β: -0.022, 95% CI: -0.036 έως -0.008) παρουσίασαν ανεξάρτητη αρνητική συσχέτιση, ενώ ο eGFR έδειξε θετική συσχέτιση (ανά ml / min αύξηση, β: 0.053, 95% CI: 0.004 έως 0.101). Τα επίπεδα της 24ωρης βραχιόνιας ΣΑΠ, ΔΑΠ και ΠΠ ήταν παρόμοια μεταξύ των σταδίων της ΧΝΝ. Επίσης, η 24ωρη SD, wSD, CV και ARV τόσο της ΣΑΠ όσο και της ΔΑΠ δεν παρουσίασαν διαφορές μεταξύ των σταδίων της ΧΝΝ. Η 24ωρη αορτική ΣΑΠ, ΔΑΠ και ΠΠ, καθώς και η 24ωρη πίεση ενίσχυσης, ο 24ωρος ΑΙx και ο 24ωρος AIx75 δεν διέφεραν μεταξύ των σταδίων της ΧΝΝ, ενώ η 24ωρη αορτική PWV ήταν στατιστικά σημαντικά αυξημένη από το στάδιο 2 στο στάδιο 4 της ΧΝΝ. Η βραχιόνια ΣΑΠ ιατρείου ήταν στατιστικά σημαντικά αυξημένη από το στάδιο 2 στο στάδιο 4 της ΧΝΝ. Αντίθετα, τα επίπεδα της βραχιόνιας ΔΑΠ και ΠΠ ιατρείου δεν διέφεραν μεταξύ των σταδίων της ΧΝΝ. Η αορτική ΣΑΠ ιατρείου ήταν στατιστικά σημαντικά αυξημένη από το στάδιο 2 στο στάδιο 4 της ΧΝΝ. Αντίθετα, τα επίπεδα της αορτικής ΔΑΠ και ΠΠ ιατρείου δεν παρουσίασαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των σταδίων της ΧΝΝ. Επίσης, η πίεση ενίσχυσης, ο ΑΙx, ο AIx75 και η PWV ιατρείου δεν διέφεραν μεταξύ των σταδίων της ΧΝΝ. Τέλος, οι ασθενείς παρουσίασαν μία τάση αύξησης του πάχους μέσου-έσω χιτώνας της καρωτίδας με την πρόοδο της ΧΝΝ, χωρίς όμως να επιτευχθεί στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των σταδίων της ΧΝΝ. Συμπερασματικά, αυτή η μελέτη αναδεικνύει ότι, η τριχοειδική πυκνότητα κατά τη φάση της αντιδραστικής υπεραιμίας και μετά από φλεβική συμφόρηση είναι ελαττωμένη στους διαβητικούς σε σύγκριση με τους μη διαβητικούς ασθενείς με ΧΝΝ, ένα εύρημα ενδεικτικό ότι ο διαβήτης είναι ένας επιπλέον παράγοντας που συμβάλλει στη μικροκυκλοφορική δομική και λειτουργική βλάβη στη ΧΝΝ. Αυτές οι διαφορές είναι πιο εμφανείς στο στάδιο 3β. Επιπλέον, πρόκειται για την πρώτη μελέτη που διεξήγαγε άμεση σύγκριση επιπέδων περιπατητικής ΑΠ, προφίλ ΑΠ και μεταβλητότητας ΑΠ σε διαβητικούς και μη διαβητικούς ασθενείς με ΧΝΝ. Δείχνει σαφώς ότι, οι διαβητικοί ασθενείς με ΧΝΝ είχαν υψηλότερη ΣΑΠ 24ώρου, ημέρας και νύχτας, σε σύγκριση με τους μη διαβητικούς ασθενείς. Ο διαβήτης επηρέασε σημαντικά τις διακυμάνσεις της ΣΑΠ κατά τη διάρκεια της πλήρους περιόδου παρατήρησης και της ημερήσιας περιόδου, καθώς και της ΔΑΠ κατά τη διάρκεια της ημέρας και της νυκτερινής περιόδου. Οι δείκτες τόσο της συστολικής όσο και της διαστολικής μεταβλητότητας της ΑΠ ήταν υψηλότεροι στους διαβητικούς σε σύγκριση με τους μη διαβητικούς ασθενείς, με τις διαφορές να είναι μεγαλύτερες στο στάδιο 3β. Δεδομένου ότι, τόσο τα επίπεδα της ΑΠ όσο και η μεταβλητότητά της είναι ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για την πρόοδο της νεφρικής νόσου και τα καρδιαγγειακά επεισόδια σε ασθενείς με ΧΝΝ, αυτό το ανεπιθύμητο (αdverse) προφίλ της ΑΠ μπορεί να αποτελέσει μείζονα μηχανισμό για δυσμενέστερη πρόγνωση σε ασθενείς με ΣΔ και ΧΝΝ σε σύγκριση με ασθενείς με ΧΝΝ χωρίς διαβήτη. Τέλος, αυτή η μελέτη έδειξε ότι τόσο η δομική όσο και η λειτουργική τριχοειδική πυκνότητα, που αξιολογείται με τη βιντεο-τριχοειδοσκόπηση στην κοίτη του όνυχος, μειώνεται σταδιακά με τα προχωρημένα στάδια της ΧΝΝ. Πέρα από τον μειωμένο eGFR, η παρουσία διαβήτη και τα αυξημένα επίπεδα ΡΤΗ συνδέονται ανεξάρτητα με αυτή τη μείωση και μπορούν να διαδραματίσουν σημαντικό ρόλο στην εξέλιξή της. Επίσης, αυτή η μελέτη δείχνει ότι, παράλληλα με την αρτηριοσκλήρυνση και την αρτηριοσκλήρυνση στις μεγάλες και μεσαίες αρτηρίες, υπάρχουν δομικές μεταβολές και στο μικροαγγειακό επίπεδο στη ΧΝΝ και επιδεινώνονται με την απώλεια της νεφρικής λειτουργίας. Περαιτέρω μελέτες με έγκυρη μεθοδολογία θα πρέπει να εκτιμήσουν σε ποιο βαθμό αυτή η τριχοειδική αραίωση επηρεάζει την εμφάνιση καρδιαγγειακών επεισοδίων στους ασθενείς αυτούς.