Clinical pharmacometrics: mathematical modeling and simulation of in vivo and in vitro data

Abstract

Nowadays, mathematical modeling has been proved to be an essential element of clinical pharmacology. In the present dissertation population and regression modeling, simulations and machine techniques were employed in order to provide guidance for dose optimization, investigate the impact of gastric emptying and other factors on pharmacokinetics and pharmacodynamics of specific model drugs, explore the sources of variability on drug dissolution and identify possible relations among apparently uncorrelated variables. In fact, simulations proved to be essential for designing optimized dose regimens of hydroxychloroquine for COVID-19 treatment, based on patients’ characteristics. In this vein, population pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling and simulations, helped to identify the factors affecting the clinical outcome in refractory patients with epilepsy under levetiracetam therapy, allowing for treatment individualization. Subsequently, through application of the population approach the usefulness of delay differential equations for the description of pharmacokinetic profiles with multiple peaks arising from gastric emptying and other phenomena preceding absorption was shown. A significant impact of the time delay between administration and absorption was proved on bioequivalence metrics but not on pharmacodynamics. Nonlinear mixed effects modeling was also applied to dissolution curves, aiding to quantify the impact of differences in the formulation and in the pH of the medium on their variability. Finally, machine learning and regression modeling were applied to unveil and quantify the significant correlations among variables relating to chemerin, length of gestation, physical development, obesity and metabolic syndrome in pre-adolescents. The present work highlights the value of pharmacometrics and machine learning in drug development and primarily in therapeutics.

Στις μέρες μας, η μαθηματική μοντελοποίηση έχει αποδειχθεί ότι αποτελεί ένα πολύ σημαντικό στοιχείο της κλινικής φαρμακευτικής. Στην παρούσα διατριβή, τεχνικές πληθυσμιακής μοντελοποίησης, παλινδρόμησης, προσομοίωσης και μηχανικής μάθησης εφαρμόστηκαν για την βελτιστοποίηση δoσολογικών σχημάτων, για να διερευνηθεί η επίδραση της γαστρικής κένωσης και άλλων παραγόντων στην φαρμακοκινητική και στην φαρμακοδυναμική συγκεκριμένων φαρμάκων, για να διαλευκανθούν και να ποσοτικοποιηθούν κάποιες πηγές μεταβλητότητας της διάλυσης φαρμάκων και για να εντοπιστούν συσχετίσεις μεταξύ μεταβλητών σε περιπτώσεις που φαινομενικά δεν υπήρχε συσχετισμός. Πράγματι, οι προσομοιώσεις αποδείχθηκαν απαραίτητες για τον σχεδιασμό βελτιστοποιημένων δασολογικών σχημάτων hydroxychloroquine για την θεραπεία του COVID-19, με βάση τα χαρακτηριστικά ασθενών. Με την ίδια λογική, η χρήση πληθυσμιακής φαρμακοκινητικής και φαρμακοδυναμικής μοντελοποίησης και προσομοιώσεων, βοήθησε στον εντοπισμό των παραγόντων που επηρεάζουν το κλινικό αποτέλεσμα σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονταν στην αντιεπιληπτική θεραπεία με levetiracetam, επιτρέποντας έτσι να γίνει εξατομίκευση της θεραπείας. Στην συνέχεια, μέσω της προσέγγισης της πληθυσμιακής μοντελοποίησης αναδείχθηκε η χρησιμότητα των διαφορικών εξισώσεων με χρονοκαθυστέρηση για την περιγραφή της φαρμακοκινητικής φαρμάκων που παρουσιάζουν πολλαπλές κορυφές στο διάγραμμα συγκέντρωσης-χρόνου, η οποίες εμφανίζονται εξ αιτίας της γαστρικής κένωσης ή άλλων φαινομένων που προηγούνται της απορρόφησης. Η χρονοκαθυστέρηση μεταξύ χορήγησης και απορρόφησης φάνηκε να επηρεάζει σημαντικά της μεταβλητές που χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση της βιοϊσοδυναμίας, ενώ δεν φάνηκε να έχει κάποια επίδραση στην φαρμακοδυναμική. Η μη γραμμική ανάλυση παλινδρόμησης χρησιμοποιήθηκε ακόμη για την ποσοτικοποίηση της επίδρασης στην μεταβλητότητα των καμπυλών διάλυσης, διαφορών στην συνταγή (formulation) και στο pH του μέσου διάλυσης. Τέλος, τεχνικές μηχανικής μάθησης και στατιστικής μοντελοποίησης οδήγησαν στην εύρεση και την ποσοτικοποίηση σημαντικών συσχετίσεων μεταξύ μεταβλητών που αφορούσαν στα επίπεδα chemerin, στην διάρκεια κύησης, στην σωματική ανάπτυξη, στην παχυσαρκία και το μεταβολικό σύνδρομο σε παιδία κατά την προ-εφηβεία.Η παρούσα εργασία αναδεικνύει το ρόλο της φαρμακομετρίας και της μηχανικής μάθησης στην ανάπτυξη φαρμάκων και κυρίως στην θεραπευτική.