The role of DNA damage in mammalian metabolic regulation

Abstract

DNA damage and Immune response are intimately linked with metabolism and the manifestation of age-related pathologies but the underlying mechanisms remain obscure. Using the Cre/LoxP system, we generated a mouse model carrying a defect in ERCC1, the obligatory partner of the structure-specific ERCC1-XPF endonuclease complex, in circulating macrophages. The Er1F/- mice develop normally, but progressively manifest metabolic alterations, including glycogen accumulation and increased tolerance to glucose. We found that accumulation of DNA damage in Er1F/- macrophages triggers various cytoplasmic stress responses and enhances the biogenesis and secretion of extracellular vesicles (EVs). These EVs are efficiently delivered to the recipient cells where they transfer their cargo, leading to glucose transporter upregulation and increased glucose uptake. In turn, high glucose activates pro-inflammatory signaling, in a rapamycin-sensitive manner, establishing a link between the DNA damage response (DDR), metabolic reprogramming and chronic, systemic inflammation in NER progeroid syndromes.

Ο μηχανισμός απόκρισης στις γενωμικές βλάβες, καθώς και αυτός της ανοσολογικής απόκρισης σχετίζονται με τη ρύθμιση του μεταβολισμού και την ανάπτυξη παθολογιών γήρανσης. Παρ’ όλα αυτά, οι μοριακοί μηχανισμοί που μεσολαβούν αυτή τη σύνδεση δεν είναι γνωστοί. Αξιοποιώντας το γενετικό σύστημα Cre/LoxP, δημιουργήσαμε ένα μοντέλο ποντικού, που φέρει ιστοειδική απώλεια λειτουργίας της ενδονουκλεάσης ERCC1 στα μακροφάγα. Τα ποντίκια ErF/- αναπτύσσονται φυσιολογικά, αλλά παρουσιάζουν προοδευτικά μεταβολικές μεταβολές, όπως συσσώρευση γλυκογόνου στο ήπαρ και αυξημένη ανοχή στη γλυκόζη. Τα ευρήματα έδειξαν ότι, λόγω της έλλειψης της ERCC1 στα μακροφάγα, η συσσώρευση γενωμικών βλαβών επάγει κυτταροπλασματικές αποκρίσεις και αυξημένη βιοσύνθεση και έκκριση εξωκυττάριων κυστιδίων. Τα κυστίδια αυτά μεταφέρονται σε άλλα κύτταρα αποδέκτες, όπου μεταφέρουν το βιολογικό φορτίο τους και οδηγούν σε αυξημένα επίπεδα μεταφορέων γλυκόζης και σε συσσώρευση γλυκόζης. Τα υψηλά ενδοκυττάρια επίπεδα γλυκόζης ενεργοποιούν προ-φλεγμονώδεις αποκρίσεις, που βρέθηκαν να είναι ευαίσθητες στον αναστολέα του μονοπατιού mTOR, τη ραπαμυκίνη. Τα αποτελέσματα αυτά σηματοδοτούν τη συσχέτιση μεταξύ της απόκρισης σε γενετικές βλάβες, της μεταβολικής ρύθμισης και της χρόνιας, συστημικής φλεγμονής που παρατηρείται στα σύνδρομα προγηριάς NER.