Kλινική και μοριακή μελέτη των μελών οικογένειας με σύνδρομο OPPG (osteoporosis - pseudoglioma syndrom)

Abstract

The osteoporosis-pseudoglioma syndrome (OPPG) is a rare autosomal recessive disorder, characterized by impaired bone accrual and congenital or early-onset blindness. Loss of function mutations in the gene encoding low-density lipoprotein receptor-related protein 5 (LRP5), either in homozygous or compound heterozygous state, has been established as the genetic defect of the disease. We report the clinical, biochemical and genetic evaluation of ten new cases of OPPG in eight related nuclear families in Greece. Mutational screening of the patients’ LRP5 gene revealed the c.2409_2503+79del deletion in homozygous state, expected to result in a truncated protein. Among the 44 individuals of the pedigree tested, 26 were identified to harbor one mutant allele. All patients had congenital ocular impairment. Seven patients who underwent DXA evaluation presented with severe osteoporosis and four of them received bisphosphonates. Treatment helped in BMD improvement, decrease of bone pain, and maintenance of normal PTH and calcium homeostasis without however fully counteracting osteoporosis. This is the first report of the homozygous c.2409_2503+79del (G804_G835delfsX49) deletion in the LRP5 gene in patients with OPPG in the Mediterranean rim, presenting in detail the clinical characteristics of the patients and their response to treatment.

Το σύνδρομο OPPG (Osteoporosis–pseudogloioma Syndrome) είναι μια σπάνια γενετική διαταραχή, η οποία κληρονομείται με τον αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο και χαρακτηρίζεται από νεανική οστεοπόρωση και τύφλωση, είτε συγγενή, είτε με έναρξη σε πολύ μικρή ηλικία. Οι υπεύθυνες για το σύνδρομο μεταλλάξεις βρίσκονται στο γονίδιο που κωδικοποιεί τον υποδοχέα για την πρωτεΐνη 5 της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL receptor-related protein 5, LRP5).Το σύνδρομο εκφράζεται είτε σε ομοζυγωτία, είτε σε συνδυαστική ετεροζυγωτία των μεταλλάξεων. Στην παρούσα εργασία γίνεται κλινική, εργαστηριακή και γενετική εκτίμηση 10 νέων περιπτώσεων του συνδρόμου OPPG, σε οκτώ οικογένειες στην Ελλάδα. Η γενετική ανάλυση των ασθενών αποκάλυψε την μετάλλαξη c.2409_2503+79del σε ομοζυγωτία. Από τα συνολικά 44 μέλη των οικογενειών που εξετάστηκαν, οι 26 έφεραν μετάλλαξη στο ένα αλληλόμορφο γονίδιο. Όλοι οι ασθενείς παρουσίαζαν συγγενή τύφλωση. Σε 7 ασθενείς μετρήθηκε η οστική πυκνότητα και παρατηρήθηκε σοβαρή οστεοπόρωση και 4 από αυτούς τέθηκαν σε αγωγή με διφωσφονικά. Η θεραπεία οδήγησε σε μείωση του οστικού άλγους και βελτίωση της οστικής μάζας. Η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη αναφορά της μετάλλαξης σε ασθενείς με OPPG σύνδρομο στην περιοχή της Μεσογείου, αναλύοντας παράλληλα τον φαινότυπο των ασθενών και την ανταπόκριση τους στη θεραπεία.