Μελέτη της ανάπτυξης φαρμακοεπαγώμενων υπερκινησιών σε πειραματικά μοντέλα νόσου Πάρκισον

Abstract

Long-term levodopa replacement therapy in Parkinson’s disease is confounded by abnormal involuntary movements, known as Levodopa Induced Dyskinesia (LID). Dysfunctional glutamatergic neurotransmission has been implicated in the pathogenesis of LID making metabotropic and ionotropic glutamate receptors attractive novel therapeutic targets. The objective was to investigate the antidyskinetic site of action of different glutamate receptor antagonists in the brain. For that purpose, receptor antagonists were administered by intracerebral infusion in the caudate-putamen (CPu), the substantia nigra zona reticulata (SNr) or the subthalamic nucleus (STN) of 6-OHDA-lesioned rats exhibiting LID. Τhe striatum proved important in the antidyskinetic action of NMDA and AMPA receptor antagonists. The metabotropic receptor antagonist demonstrated ani-dykinetic action after administration in subthalamic nucleus. This fact highlights the importance of the metabotropic glutamate receptors that reside in the STN as future therapeutic targets in the treatment of LID.

Η μακρόχρονη θεραπεία με λεβοντόπα επηρεάζεται από την εμφάνιση μη φυσιολογικών ακούσιων κινήσεων, γνωστή ως «επαγόμενη από λεβοντόπα δυσκινησία». Οι δομικές μεταβολές των υποδοχέων του γλουταμικου συμβάλουν στην παθοφυσιολογία της δυσκινησίας. Σε μια προσπάθεια κατανόησης του μηχανισμού καθώς και εντοπισμού της αντι-δυσκινητικής δράσης των ειδικών ανταγωνιστών των γλουταμινικών υποδοχέων πραγματοποιήθηκε ενδοεγκεφαλική έγχυση διαφόρων ανταγωνιστών σε συγκεκριμένους πυρήνες σε επίμυες με δυσκινησία. Η χορήγηση των ανταγωνιστών των NMDA και AMPA υποδοχέων του γλουταμικού μείωσε τη δυσκινησία όταν η έγχυση έγινε στον κερκοφόρο πυρήνα. Από την άλλη μεριά, ο ανταγωνιστής των μεταβοτροπικών υποδοχέων υποτύπου 5 του γλουταμικου παρουσίασε αντιδυσκινητική δράση μόνο μετά από έγχυση του στον υποθαλαμικό πυρήνα καθιστώντας τον σημαντικό μελλοντικό θεραπευτικό στόχο για την αντιμετώπιση της δυσκινησίας.