Η ανοσιακή απάντηση στον CMV σε ανοσοκατασταλμένους ασθενείς

Abstract

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is a life-saving procedure for children suffering from malignant and non malignant diseases. Pediatric hematopoietic stem cell transplant (HSCT) recipients are at high risk for cytomegalovirus (CMV) reactivation due to their immature immune system and therapy following transplantation. Indeed, not only can CMV infection cause severe and multi-organ disease such as retinitis, gastroenteritis, encephalitis, hepatitis, pneumonitis, myocarditis, but it is also associated with the development of bacterial or fungal infections, graft rejection or graft-versus-host-disease (GVHD). Several studies mostly in adult transplant recipients have demonstrated that reconstitution of CMV specific T-cell immunity is associated with control and protection against CMV. Therefore, measuring a patient’s CMI response to CMV may help determine the risk of CMV infection as well as individualize management strategies. At present, several immunological assays are available for monitoring CMV-specific T-cell-mediated immune responses in transplant recipients. However, they are expensive, often require laboratory expertise, and are neither widely available nor standardized. In this study, the clinical utility of monitoring CMV-specific cell mediated immunity to predict CMV viremia in pediatric HSCT patients using the QuantiFERON-CMV (QIAGEN®) test was investigated prospectively. Thirty seven pediatric allogeneic HSCT recipients were enrolled from 3/2010-6/2012. CMV viremia was detected via weekly real time PCR. The QuantiFERON-CMV test was conducted pre-transplant, early after transplantation, 30, 90, 180, 270 and 360 days post-transplantation. The incidence of CMV viremia was 51% (19/37) with half of the episodes within ≤ 30 days post-transplant. Fifteen patients showed stable CMV-specific immunity at an average time of 82 days. The cumulative incidence of CMV reactivation in patients who developed CMV-specific immunity was lower than those who did not (15% versus 53%; p=0.023). The receiver operating characteristic (ROC) statistical analysis showed that the area under curve was 0.725 in predicting viremia for Quantiferon-CMV test. In conclusion, in this cohort of HSCT pediatric patients, positive QuantiFERON-CMV was associated with a low risk of recurrent CMV viremia, accurately reflecting CMV CMI recovery. The QuantiFERON-CMV assay was a valuable method for identifying pediatric HSCT patients at high risk for CMV viremia. This assay could complement the monitoring and stratification of CMV risk of pediatric patients post-transplantation. Therefore, pediatric patients with positive CMV CMI tests might benefit from less intense surveillance and individualized prophylactic treatment plans.

Η αλλογενής μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (ΜΑΑΚ) αποτελεί σωτήρια θεραπεία για την πλειονότητα των παιδιών που πάσχουν από κακοήθεις και μη κακοήθεις αιματολογικές παθήσεις. Ωστόσο, οι παιδιατρικοί μεταμοσχευμένοι ασθενείς βρίσκονται σε υψηλό κίνδυνο νόσου από επανενεργοποίηση του CMV. Αυτό είναι αποτέλεσμα τόσο του ανώριμου ανοσοποιητικού τους συστήματος όσο και της κατασταλτικής θεραπείας που ακολουθεί την μεταμόσχευση. Πράγματι η CMV λοίμωξη μπορεί όχι μόνο να προκαλέσει σοβαρή νόσο με προσβολή πολλών οργάνων όπως αμφιβληστροειδοπάθεια, γαστρεντερίτιδα, εγκεφαλίτιδα, ηπατίτιδα, πνευμονίτιδα, μυοκαρδίτιδα αλλά και επιπλοκές όπως βακτηριακές και μυκητιασικές λοιμώξεις, απόρριψη μοσχεύματος και νόσο μοσχεύματος έναντι ξενιστή (GVHD). Μελέτες που έχουν γίνει κυρίως σε ενήλικες μεταμοσχευμένους ασθενείς έδειξαν ότι η αποκατάσταση της ειδικής για τον CMV Τ-κυτταρικής ανοσίας σχετίζεται με τον έλεγχο και την προστασία έναντι του ιού. Επομένως μετρώντας την ανοσιακή απάντηση στον CMV των ασθενών θα μπορούμε να υπολογίσουμε τον κίνδυνο για CMV λοίμωξη και να εφαρμόσουμε εξατομικευμένες στρατηγικές διαχείρισης. Στην παρούσα φάση υπάρχουν διαθέσιμες ανοσολογικές δοκιμασίες για την παρακολούθηση της ειδικής για τον CMV ανοσιακής απάντησης. Όμως, είναι ακριβές, δεν είναι ευρέως διαθέσιμες, συχνά απαιτούν εξειδικευμένο εργαστηριακό εξοπλισμό και δεν είναι προτυποποιημένες.Για το λόγο αυτό, μελετήσαμε προοπτικά την χρησιμότητα στην κλινική πράξη της παρακολούθησης της ειδικής για τον CMV ανοσιακής απάντησης με τη δοκιμασία QuantiFERON-CMV (QIAGEN®), στην πρόβλεψη ιαιμίας από CMV σε παιδιά με ΜΑΑΚ. Στη μελέτη συμμετείχαν 37 παιδιά που έλαβαν αλλογενή ΜΑΑΚ τη διετία 3/2010-6/2012. Η ανίχνευση της ιαιμίας από CMV γινόταν εβδομαδιαία με real time PCR . Η παρακολούθηση της ανοσιακής αποκατάστασης γινόταν με τη δοκιμασία QuantiFERON-CMV προ μεταμόσχευσης, νωρίς μετά την μεταμόσχευση, στις 30, 90,180, 270 και 360 ημέρες μετά την μεταμόσχευση. Η επίπτωση της ιαιμίας από CMV ήταν 51% (19/37) με τα μισά επεισόδια να συμβαίνουν μέσα στις ≤30 μέρες από τη μεταμόσχευση. Δεκαπέντε ασθενείς παρουσίασαν σταθερή ειδική ανοσία στον CMV σε μέσο χρόνο 82 ημερών. Η αθροιστική επίπτωση (cumulative incidence) της επανενεργοποίησης του CMV στους ασθενείς που ανέπτυξαν ειδική ανοσία ήταν χαμηλότερη σε σχέση με αυτούς που δεν ανέπτυξαν (15% έναντι 53%; p=0.023). Για την εκτίμηση της προβλεπτικής αξίας της μεθόδου στην εμφάνιση ιαιμίας από CMV έγινε στατιστική ανάλυση ROC (receiver operating characteristic) όπου ανέδειξε περιοχή κάτω από την καμπύλη 0.725. Συμπερασματικά, σε αυτή την κοορτή, η θετική QuantiFERON-CMV συσχετίστηκε με χαμηλό κίνδυνο υποτροπής CMV ιαιμίας, αντανακλώντας σαφώς την αποκατάσταση της κυτταρικής ανοσίας για τον CMV. Η μέθοδος αυτή αποδείχθηκε αξιόλογη στην αναγνώριση παιδιατρικών ασθενών ΜΑΑΚ σε υψηλό κίνδυνο για CMV ιαιμία. Ως εκ τούτου θα μπορούσε να ενισχύσει την καθιερωμένη επιτήρηση και την διαστρωμάτωση του κινδύνου για τον CMV μετά την μεταμόσχευση. Κατά συνέπεια, οι ασθενείς με εδραιωμένη ανοσιακή απάντηση στον CMV βάσει της μεθόδου θα μπορούσαν να υποβάλλονται σε λιγότερο εντατικά σχήματα παρακολούθησης και εξατομικευμένα προγράμματα προφυλακτικής αγωγής.