Επίδραση του συνδυασμού στατίνης με ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II σε ασθενείς με υπέρταση, μικτή δυσλιπιδαιμία και διαταραχή γλυκόζης νηστείας

Abstract

Introduction: The presence of multiple risk factors is one of the major problems in everyday clinical practice multiplying the risk of cardiovascular disease. Good clinical practice requires a comprehensive and aggressive treatment of patients with multiple risk factors. In this effort, it is of great importance to identify effective drug combinations. Statins are the basis of lipid lowering therapy as they have demonstrated their effectiveness and safety. Angiotensin II receptor blockers, are commonly used antihypertensive drugs which are effective and well tolerated. Their beneficial effects have been associated with the blockade of AT1 receptors of angiotensin II as well as other favorable effects such as the improvement of insulin sensitivity. Telmisartan, and to a lesser extent irbesartan, activate the peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) altering the expression of genes that affect the metabolism of lipids and carbohydrates. It is not clear whether the co-administration of these drugs with statins can lead to significant improvement of metabolic parameters beyond their expected antihypertensive effect.Objective: To evaluate the effects of combining rosuvastatin with ARBs of varying PPARγ activating potency in patients with hypertension, mixed dyslipidemia, and impaired fasting glucose on various metabolic parameters.Methods: The study enrolled 151 patients with hypertension, mixed dyslipidemia, and impaired fasting glucose who received dietary advice and were randomized to receive rosuvastatin 10 mg/day together with: a) telmisartan (80 mg/day; n=52) or b) irbesartan (150 mg/day; n=48) or c), olmesartan (20 mg/day; n=51). The anthropometric and metabolic parameters were assessed at baseline and after 6 months of treatment.Results: After study end, anthropometric parameters (body weight, BMI, waist circumference) were not significantly altered in any of the 3 groups. Moreover, the reduction of systolic and diastolic blood pressure was similar in all groups. In the telmisartan group, a significant decrease was observed of insulin resistance index (HOMA-IR) (-29%) compared with baseline and other groups (p <0.05). Lipid profile was similarly altered in all groups. Cholesterol of LDL subfractions as well as the activity and mass of plasma Lp-PLA2 were reduced similarly in all study subjects. Cholesterol of large HDL subfractions increased significantly in contrast to small HDL subfractions which were significantly decreased. The activity of HDL-Lp-PLA2 increased significantly only in the telmisartan group (+ 21%, p <0.01) in contrast to the other two groups in which it remained unchanged (p <0.01 for the comparison between groups). The mass of HDL-Lp-PLA2 and the activities of PON1 to paraoxon and phenylacetate were unchanged in all groups. Both levels of 8-iso-PGF2a (-8.6%, p=0.02) and hsCRP (-44%, p<0.05) significantly decreased only in the telmisartan group. Renal function parameters and levels of liver function tests were not significantly altered in any group.Conclusions: In hypertensive patients with mixed dyslipidemia and impaired fasting glucose, concomitant use of rosuvastatin with telmisartan is associated with a beneficial effect on glycemic profile and various metabolic parameters, which are predictors of cardiovascular disease occurrence.

Εισαγωγή: Η παρουσία πολλαπλών παραγόντων κινδύνου αποτελεί ένα από τα σημαντικότερα προβλήματα στην κλινική πράξη, αφού πολλαπλασιάζει τον κίνδυνο για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου. Η ορθή κλινική πρακτική επιβάλλει τη συνολική και επιθετική αντιμετώπιση των ασθενών με πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου. Στην προσπάθεια αυτή είναι ιδιαίτερα χρήσιμη η ταυτοποίηση των πιο δόκιμων και αποτελεσματικών συνδυασμών φαρμάκων. Οι στατίνες αποτελούν την βάση της υπολιπιδαιμικής θεραπείας, αφού πολλές μελέτες έχουν δείξει την αποτελεσματικότητα και ασφάλειά τους. Οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ είναι αντιυπερτασικά φάρμακα που χρησιμοποιούνται συχνά στην κλινική πράξη, τα οποία συνδυάζουν την αποτελεσματικότητα με την ασφάλεια. Τα ευεργετικά τους αποτελέσματα έχουν συσχετισθεί με τον αποκλεισμό των ΑΤ1 υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, καθώς και με άλλες ευνοϊκές δράσεις, όπως η βελτίωση της ευαισθησίας των ιστών στη δράση της ινσουλίνης. Η τελμισαρτάνη και σε μικρότερο βαθμό η ιρμπεσαρτάνη ενεργοποιούν τους PPARγ πυρηνικούς υποδοχείς και προκαλούν μεταβολές στην έκφραση γονιδίων που επηρεάζουν το μεταβολισμό των λιπιδίων και των υδατανθράκων. Δεν έχει αποσαφηνισθεί κατά πόσον η συγχορήγηση των φαρμάκων αυτών με στατίνες μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική βελτίωση των μεταβολικών παραμέτρων πέραν της αναμενόμενης αντιυπερτασικής τους δράσης.Σκοπός: Η διερεύνηση της επίδρασης του συνδυασμού μιας στατίνης με ανταγωνιστές των υποδοχέων της ΑΙΙ που έχουν διαφορετική δυνατότητα ενεργοποίησης των PPARγ υποδοχέων στο μεταβολισμό των υδατανθράκων και λιπιδίων σε ασθενείς με υπέρταση, μικτή δυσλιπιδαιμία και διαταραχή γλυκόζης νηστείαςΥλικό-Μέθοδοι: Στη μελέτη συμμετείχαν 151 ασθενείς με υπέρταση, μικτή δυσλιπιδαιμία και διαταραχή γλυκόζης νηστείας οι οποίοι έλαβαν υγιεινοδιαιτητικές οδηγίες και τυχαιοποιήθηκαν σε ροσουβαστατίνη 10 mg/ημέρα μαζί με: α) τελμισαρτάνη (80 mg/ημέρα; n=52; ομάδα ΡΤ) ή β) ιρμπεσαρτάνη (150 mg/ημέρα; n=48; ομάδα ΡΙ) ή γ) ολμεσαρτάνη (20 mg/ημέρα; n=51; ομάδα ΡΟ). Οι ανθρωπομετρικές και μεταβολικές παράμετροι εκτιμήθηκαν πριν την έναρξη της μελέτης και μετά από 6 μήνες θεραπείας.Αποτελέσματα: Μετά το τέλος της μελέτης, οι σωματομετρικές παράμετροι (σωματικό βάρος, ΒΜΙ, περίμετρος της μέσης) δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά σε καμία από τις 3 ομάδες. Επιπλέον, η μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης ήταν παρόμοια σε όλες τις ομάδες. Παρατηρήθηκε σημαντική μείωση του δείκτη αντίστασης στην ινσουλίνη (HOMA-IR) στην ομάδα της τελμισαρτάνης [(κατά 29%, p<0.05) σε σύγκριση με την αρχική τιμή και με τις υπόλοιπες ομάδες]. Η μεταβολή του λιπιδαιμικού προφίλ ήταν παρόμοια σε όλες τις ομάδες. Η χοληστερόλη των υποκλασμάτων της LDL καθώς και η ενεργότητα και μάζα της Lp-PLA2 πλάσματος μειώθηκαν σε παρόμοιο βαθμό σε όλα τα άτομα της μελέτης. Η χοληστερόλη των μεγάλων υποκλασμάτων της HDL αυξήθηκε σημαντικά σε αντίθεση με τη χοληστερόλη των μικρών HDL υποκλασμάτων, η οποία μειώθηκε σε όλες τις ομάδες ασθενών. Η ενεργότητα της HDL-Lp-PLA2 αυξήθηκε σημαντικά μόνο στην ομάδα της τελμισαρτάνης (κατά 21%, p<0.01) σε αντίθεση με τις υπόλοιπες ομάδες, στις οποίες όπου παρέμεινε αμετάβλητη (p<0.01για τη σύγκριση μεταξύ των ομάδων). Η μάζα της HDL-Lp-PLA2 καθώς και οι ενεργότητες της PON1 σε paraoxon και phenylacetate παρέμειναν αμετάβλητες σε όλες τις ομάδες. Τόσο τα επίπεδα του 8-iso-PGF2a (-8.6%, p=0.02) όσο και τα επίπεδα της hsCRP (-44%, p<0.05) μειώθηκαν σημαντικά μόνο στην ομάδα της τελμισαρτάνης. Τέλος, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές στις παραμέτρους της νεφρικής λειτουργίας καθώς και σε παραμέτρους της ηπατικής βιολογίας σε καμία ομάδα ασθενών.Συμπεράσματα: Σε υπερτασικούς ασθενείς με μικτή δυσλιπιδαιμία και διαταραχή γλυκόζης νηστείας, η συγχορήγηση ροσουβαστατίνης με τελμισαρτάνη εμφανίζει μία ευνοϊκή επίδραση στην ομοιοστασία των υδατανθράκων, καθώς και σε ποικίλες μεταβολικές παραμέτρους που αποτελούν προγνωστικούς παράγοντες για την εμφάνιση καρδιαγγειακής νόσου.