Η σημασία της αμφοτερόπλευρης επινεφριδεκτομής σε πειραματικό μοντέλο σήψης

Abstract

Background: Controversial clinical findings of low-dose hydrocortisone supplementation in septic shock led us to investigate the impact of administration in lethal septic shock in adrenalectomized rats. Materials and methods: After preliminary experiments, to define the intravenous dose of hydrocortisone delivered in bilaterally adrenalectomized rats with serum cortisol level similar to sham rats, survival experiments were run in 75 rats after intraperitoneal challenge with Escherichia coli. Rats were treated with placebo, ertapenem, hydrocortisone, and a combination. Sacrifice experiments were run to measure gene transcripts in whole blood and in the liver and to assess cytokine stimulation of splenocytes and tissue overgrowth. Results: The combination of hydrocortisone and ertapenem was superior to any single treatment and mandatory to achieve survival benefit. Splenocytes from infected rats had decreased production of tumor necrosis factor-alpha (TNFa); this was reversed with hydrocortisone treatment. Hydrocortisone increased the expression of TNF, Il1r2, and Hdac4 and decreased that of Dnmt3a. Bacterial burden of E. coli in kidney was decreased after hydrocortisone treatment. Conclusions: Low dose of hydrocortisone is a mandatory adjunctive to antimicrobial therapy in a rat model of septic shock after bilateral adrenalectomy. The mechanism of action is related to reversal of sepsis-induced immunosuppression through interaction with histone deacetylases and de novo DNA methyltransferases.

Σκοπός Τα αμφιλεγόμενα κλινικά ευρήματα της δράσης της χαμηλής δόσης υδροκορτιζόνης στο σηπτικό σοκ, μας οδήγησε στη διερεύνηση την επίδραση της χορήγησης υδροκορτιζόνης σε ένα ζωικό μοντέλο αρουραίων με αμφοτερόπλευρη αδρεναλεκτομή και σε κατάσταση θανατηφόρου σοκ. Υλικό και Μέθοδοι Μετά από προκαταρκτικά πειράματα προσδιορισμού της ενδοφλέβιας δόσης της υδροκορτιζόνης που η χορήγησης της στους αρουραίους με αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή θα επιφέρει επίπεδα κορτιζόλης ορού παρόμοια με τους αρουραίους sham, διεξήχθησαν πειράματα επιβίωσης σε 75 αρουραίους μετά από ενδοπεριτοναϊκή έκχυση Escherichia coli. Οι αρουραίοι υποβλήθηκαν σε θεραπεία με placebo, ertapenem, υδροκορτιζόνη και το συνδυασμό αυτών. Πραγματοποήθηκε θυσία των πειραματοζώων για τη μέτρηση του μεταγραφικού γονιδίου σε ολικό αίμα και στο ήπαρ, καθως και εκτιμήση της διέγερσης της κυτοκίνης των σπληνοκυττάρων και της υπερανάπτυξης του ιστού. Αποτελέσματα. Ο συνδυασμός των υδροκορτιζόνη και ertapenem ήταν ανώτερος από πλευράς επιβίωσης από οποιαδήποτε μονοθεραπεία. Τα σπληνοκύτταρα των προσβληθέντων πειραματοζώων εμφάνισαν μειωμένη παραγωγή του παράγοντα νέκρωσης του όγκου-άλφα (TNFa) κάτι που ανατράπηκε μετα τη θεραπεία με υδροκορτιζόνη. Η χορήγηση υδροκορτιζόνης οδήγησε σε αυξημένη έκφραση των TNF, ILR2 και HDAC4 και μειωμένη έκφραση του DNMT3A. Η παρουσία της E.coli στο νεφρό μειώθηκε μετά τη θεραπεία με υδροκορτιζόνη.ψΣυμπεράσματα Η χαμηλή δόση υδροκορτιζόνης ως συμπληρωματική στην αντιμικροβιακή θεραπεία σε ένα μοντέλο αρουραίου με σηπτικό σοκ μετά από αμφοτερόπλευρη επινεφριδεκτομή είναι απαραίτητη. Ο μηχανισμός δράσης της υδροκορτιζόνης σχετίζεται με την αντιστροφή της ανοσοκαταστολής της σήψης μέσω της αλληλεπίδρασης με τα HDACs- και DNMT3A.