Ανάπτυξη της πράσινης και βιώσιμης χημείας του διεγερμένου μοριακού οξυγόνου και εφαρμογή της σε συνθετικά προβλήματα

Abstract

In this thesis, 5 new synthetic methodologies initiated by the oxidation of simple furans are presented. Singlet oxygen (1O2) was used as oxidant not only due to the reactivity it exhibits in the particular transformation, but also because of its advantages over alternative reagents that can promote the same reaction. 1O2 is considered the ideal oxidant, as it is characterized by complete atom economy, is abundant, cheap and does not leave any residue, toxic or otherwise. It is therefore fully harmonized with the principles of "green" and sustainable chemistry.In Chapter 2, a methodology for synthesizing 4-methoxy and 4-hydroxy-2-cyclopentenones from substituted furans is described. Oxidation of the furans with photochemically produced 1O2 in MeOH, followed by addition of excess Me2S and a catalytic amount of NaOH afforded 4-methoxy-2-cyclopentenones in good yields and in one synthetic operation. When the addition of base was done in water as a solvent, 4-hydroxy-2-cyclopentenones were isolated as reaction products, again in one synthetic operation. The transformation could also be carried out without the use of any reducing agent when done in water, again leading to 4-hydroxycyclopentenones. An unusual intermediate endoepoxy-bis-hemiacetal was isolated from the last reaction and, consequently, reported for first time in the literature.In Chapter 3, the synthesis of indolizidinones by photooxidation of furylalkylamines is presented. Oxidation of furans, containing a free primary amine group at the 2-alkyl side chain of the furan, with 1O2 followed by addition of excess Me2S led to the formation of unsaturated indolizidinones in one operation. Utilization of methylene blue as a catalyst yielded, in one operation, the further oxidized indolizidinone derivatives.In Chapter 4, the synthesis of octahydroindole derivatives from simple furans is presented. Initial oxidation of 2-substituted furans with 1O2 followed by sequential additions of excess Me2S and a primary amine, led to the formation of 4,5-unsaturated-2-pyrrolidinones. These compounds participated in a [4+2] cycloaddition reaction with α,β-unsaturated aldehydes or ketones affording the corresponding tetrahydropyranpyrrolones in one operation. Dihydroindole derivatives were isolated after an acid catalysed rearrangement and dehydration. In the presence of reducing Et3SiH, the fully reduced octahydroindole derivatives were formed as one diastereomer in the majority of the substrates tested. The synthesis of both octahydroindole and dihydroindole derivatives was also carried out in one synthetic operation starting from simple furans, in an impressive overall transformation.In Chapter 5, the synthesis of substituted 2-oxindoles from simple furans is presented. The tetrahydropyranopyrrolones, which were readily synthesized from substituted furans by a reaction sequence described in Chapter 4, rearranged and aromatized under acidic conditions in the presence of p-chloranil as an oxidant. The transformation afforded substituted 2-oxindoles, which were isolated in very good yields.In Chapter 6 the asymmetric synthesis of bicyclic γ-lactams from simple furans is described. Organocatalytic [3+2] annulation of the 4,5-unsaturated-2-pyrrolidinones, synthesized from simple furans, with activated α, β-unsaturated-β-aryl aldehydes provided the desired compounds in one operation. The diastereoselectivity of the reaction was good and the enantioselectivity was excellent. The relative and absolute stereochemistry of the products was determined by X-ray crystallography and through extensive NMR experiments.

Στην εργασία αυτή παρουσιάζονται 5 νέες συνθετικές μεθοδολογίες που εκκινούνται από την οξείδωση απλών φουρανίων. Σαν οξειδωτικό χρησιμοποιήθηκε το διεγερμένο μοριακό οξυγόνο απλής κατάστασης (1Ο2), λόγω της δραστικότητας που επιδεικνύει στον συγκεκριμένο μετασχηματισμό αλλά και λόγω των πλεονεκτημάτων έναντι άλλων οξειδωτικών που μπορούν να προάγουν την ίδια αντίδραση. Το 1Ο2 θεωρείται ιδανικό οξειδωτικό καθώς χαρακτηρίζεται από πλήρη οικονομία ατόμων, είναι άφθονο, οικονομικό και δεν αφήνει κατάλοιπα. Συνεπώς είναι πλήρως εναρμονισμένο με τις αρχές της «πράσινης» και βιώσιμης χημείας. Στο Κεφάλαιο 2 παρουσιάζεται μια μεθοδολογία σύνθεσης 4-μεθόξυ και 4-υδρόξυ-2-κυκλοπεντενονών από υποκατεστημένα φουράνια. Οξείδωση των φουρανίων με φωτοχημικά παραγόμενο 1Ο2 σε διαλύτη MeOH, ακολουθούμενη από προσθήκη περίσσειας Me2S και καταλυτικής ποσότητας NaOH απέδωσε 4-μεθόξυ-2-κυκλοπεντενόνες σε καλές αποδώσεις και σε ένα συνθετικό στάδιο. Όταν η προσθήκη της βάσης έγινε σε διαλύτη νερό, οι 4-υδρόξυ-2-κυκλοπεντενόνες απομονώθηκαν σαν προϊόντα της αντίδρασης και πάλι σε ένα συνθετικό στάδιο. Ο μετασχηματισμός ήταν δυνατόν να πραγματοποιηθεί και χωρίς την χρήση αναγωγικού παράγοντα σε διαλύτη νερό, οδηγώντας και πάλι στις 4-υδρόξυ-κυκλοπεντενόνες. Μια ασυνήθιστη ενδιάμεση ενδοπερόξυ-δι-ημιακετάλη, που αναφέρεται για πρώτη φορά στη βιβλιογραφία, απομονώθηκε από την τελευταία αντίδραση.Στο Κεφάλαιο 3 παρουσιάζεται η σύνθεση ινδολιζιδινονών μέσω φωτοξείδωσης φουρυλοάλκυλο αμινών. Επίδραση 1Ο2 σε φουράνια, που περιέχουν ελεύθερη πρωτοταγή αμινομάδα στην πλευρική αλκυλομάδα της 2-θέσης του φουρανίου, ακολουθούμενη από προσθήκη περίσσειας Me2S οδήγησε στο σχηματισμό ακόρεστων ινδολιζιδινονών σε ένα στάδιο. Χρήση του methylene blue σαν καταλύτη απέδωσε σε ένα στάδιο τα περεταίρω οξειδωμένα παράγωγα ινδολιζιδινονών. Συντέθηκαν επίσης 5 φυσικά αλκαλοειδή ινδολιζιδίνης σε 1-3 συνθετικά στάδια, πράγμα που απέδειξε την αποτελεσματικότητα της αναπτυχθείσας μεθοδολογίας.Στο Κεφάλαιο 4 παρουσιάζεται η σύνθεση οκταϋδροϊνδολικών παραγώγων από απλά φουράνια. Αρχικά, οξείδωση 2-υποκατεστημένων φουρανίων με 1Ο2 ακολουθούμενη από διαδοχικές προσθήκες περίσσειας Me2S και μιας πρωτοταγούς αμίνης οδήγησαν στο σχηματισμό των 4,5-ακόρεστων-2-πυρρολιδινονών. Αντίδραση [4+2] κυκλοπροσθήκης αυτών με α,β-ακόρεστες αλδεύδες ή κετόνες αποδίδει τις αντίστοιχες τετραϋδροπυρανοπυρρολόνες σε ένα στάδιο. Διυδροϊνδολικά παράγωγα απομονώθηκαν έπειτα από όξινα καταλυόμμενη αναδιάταξη, ακολουθούμενη από αφυδάτωση. Παρουσία αναγωγικού Et3SiH σχηματίστηκαν τα πλήρως ανηγμένα οκταϋδροϊνδολικά παράγωγα σαν ένα διαστερεομερές, στην πλειοψηφία των υποστρωμάτων που εξετάστηκαν. Η σύνθεση τόσο οκταϋδροϊνδολικών όσο και διυδροϊνδολικών παραγώγων πραγματοποιήθηκε και σε ένα συνθετικό στάδιο ξεκινώντας από φουράνια, σε ένα εντυπωσιακό συνολικά μετασχηματισμό. Στο Κεφάλαιο 5 περιγράφεται η σύνθεση υποκατεστημένων 2-οξινδολίων από απλά φουράνια. Οι τετραϋδροπυράνοπυρρολόνες, που συντέθηκαν εύκολα από υποκατεστημένα φουράνια με μια αλληλουχία αντιδράσεων που περιγράφεται στο Κεφάλαιο 4, αναδιατάχθηκαν και αρωματοποιήθηκαν υπό όξινες συνθήκες, παρουσία p-chloranil ως οξειδωτικό. Αποτέλεσμα του μετασχηματισμού είναι τα υποκατεστημένα 2-οξινδόλια, τα οποία απομονώθηκαν σε πολύ καλές αποδόσεις.Στο Κεφάλαιο 6 περιγράφεται η ασύμμετρη σύνθεση δικυκλικών γ-λακταμών από απλά φουράνια. Οργανοκαταλυόμενη [3+2] κυκλοποιήση των 4,5-ακόρεστων-2-πυρρολιδινονών, που συντέθηκαν από απλά φουράνια, με ενεργοποιημένες α,β-ακόρεστες-β-άρυλο αλδεΰδες απέδωσε τις επιθυμητές ενώσεις σε ένα στάδιο. Η διαστερεοεκλεκτικότητα της αντίδρασης ήταν καλή και τα ποσοστά εναντιοεκλεκτικότητας εξαιρετικά. Η σχετική και απόλυτη στερεοχημεία των προϊόντων προσδιορίστηκε με κρυσταλλογραφία ακτίνων Χ και με εκτεταμένα πειράματα NMR.