Χημειοενζυμική σύνθεση οπτικώς καθαρών φυσικών προϊόντων και χειρόμορφων ενδιάμεσων

Abstract

In the present thesis the stereoselective enzymatic reductions with NADPHdependentketoreductases for the synthesis of important chiral intermediates werestudied and more specifically for the synthesis of optically pure hydroxy-ketoesters,1,3-dihydroxy esters and α- or γ-substituted hydroxy-keto esters. Also, achemoenzymatic approach for the synthesis of the natural product (R)-Goniothalamin has been accomplished. All products derived from enzymaticreductions were analyzed and characterized and their absolute configuration wasdetermined by NMR spectroscopy. These research projects were accomplishedunder the Research Program HRAKLEITOS II.In the first part, the enzymatic reduction of tert-butyl 3,5-dioxo-hexanoatefor the synthesis of 3,5-dihydroxy esterswas completed, in a two-step, one-potmethod in the same reaction vessel, without the isolation of the intermediate.These products were synthesized with excellent optical purity and chemical yield.Ketoreductases proved to be excellent catalysts with high stereoselectivity andchemoselectivity.The next part included the studies for the enzymatic reduction of tert-butyl2-methyl-3,5-dioxo-hexanoatefor the synthesis of 2-methyl-5-hydroxy-3-ketoesters. The products were formed in excellent optical and chemical purity with highenantiomeric and diastereomeric excess.Also, the enzymatic reduction of tert-butyl-4-methyl-3,5-dixo-haxanoate wasstudied for the synthesis of 4-methyl-5-hydroxy-3-keto esters and 4-methyl-3-hydroxy-5-keto esters with high stereoselectivity and high enantiomeric anddiastereomeric excesses.In the next part the chemoenzymatic approach for the synthesis of thenatural product (R)-Goniothalamin, an anti-proliferative agent is presented.In the last part the investigation of a new photocatalyst of graphitic CarbonNitride, for the oxidation of cyclohexanol to cyclohexanone, is described.

Στην παρούσα εργασία μελετήθηκαν στερεοεκλεκτικές ενζυμικές αναγωγές με NADPH εξαρτώμενες κετορεδουκτάσες για την σύνθεση σημαντικών χειρόμορφων ενδιαμέσων και πιο συγκεκριμένα για την σύνθεση οπτικά καθαρών υδροξυ-κετο εστέρων, διυδροξυ εστέρων και α- ή γ-υποκατεστημένων υδροξυ-κετοεστέρων. Επίσης πραγματοποιήθηκε η χημειοενζυμική προσέγγιση για τη σύνθεση του φυσικού προϊόντος (R)-Goniothalamin. Σε όλα τα προϊόντα των ενζυμικών αναγωγικών αντιδράσεων πραγματοποιήθηκε προσδιορισμός της απόλυτης στερεοδομής τους με φασματοσκοπία NMR. Οι εργασίες αυτές πραγματοποιήθηκαν στα πλαίσια του Προγράμματος ΗΡΑΚΛΕΙΤΟΣ ΙΙ. Αρχικά ολοκληρώθηκε η ενζυμικά καταλυόμενη αναγωγή του υποστρώματος 3,5-διόξο-εξανικού τριτ-βουτυλεστέρα προς τον σχηματισμό οπτικά καθαρών διαφορετικών στερεοϊσομερών διυδρόξυ-κετο εστέρων σε μία διαδικασία δύο σταδίων σε μία φιάλη, χωρίς την απομόνωση του ενδιαμέσου. Οι ενζυμικές αναγωγές πραγματοποιήθηκαν με χρήση κετορεδουκτασών οι οποίες εμφάνισαν εξαιρετική τοπο εκλεκτικότητα και διαστερεοεκλεκτικότητα.Ακολούθησε η μελέτη των ενζυμικά καταλυόμενων αναγωγών του 2-μεθυλο-3,5-διόξο-εξανικού τριτ-βουτυλεστέρα προς το σχηματισμό οπτικά καθαρών διαφορετικών στερεοϊσομερών 2-μεθυλο-5-υδροξυ-3-κετο τριτβουτυλεστέρων με υψηλή χημική και οπτική καθαρότητα.Επίσης, μελετήθηκαν οι ενζυμικά καταλυόμενες αναγωγές του 4-μεθυλο3,5-διόξο-εξανικού τριτ-βουτυλεστέρα προς το σχηματισμο 4-μεθυλο-5-υδροξυ-3-κετο εστέρων και 4-μεθυλο-3-υδροξυ-5-κετο εστέρων με υψηλή τοποεκλεκτικότητα και υψηλά ποσοστά εναντιομερικής και διαστερεομερικής περίσσειας.Ακόμη, πραγματοποιήθηκε η χημειοενζυμική προσέγγιση για τη σύνθεση του φυσικού προϊόντος (R)-Goniothalamin. Τέλος, παρουσιάζεται η μελέτη ενός νέου φωτοκαταλύτη, τουgraphiticCarbonNitride, στην οξείδωση της κυκλοεξανόλης προς το σχηματισμό κυκλοεξανόνης.