Μετεγχειρητική εμφάνιση κολπικής μαρμαρυγής σε ασθενείς που uποβάλλονται σε αορτοστεφανιαία παράκαμψη: ο ρόλος των τελικών προϊόντων προχωρημένης γλυκοζυλίωσης και των υποδοχέων τους (AGEs/RAGEs)

Abstract

Postoperative atrial fibrillation is the most common complication after cardiac surgery and is associated with increased postoperative morbidity and mortality. It is often associated with the preexisting substrate of the patient as well as various perioperative factors. Patients undergoing CABG with cardiopulmonary bypass are vulnerable to complications associated with increased inflammatory response. Advanced glycation end products (AGEs) are promoted in plasma as a response to inflammation and oxidative stress. Their receptors are located both on cell membrane (tissue receptors, RAGE) and at free plasma (soluble receptors, sRAGE). The interaction of AGEs with their receptors is associated with processes that may contribute to the pathogenesis of postoperative complications.Our study aimed to investigate the correlation of postoperative atrial fibrillation occurrence with AGEs, RAGE and sRAGE levels. Thirty patients that underwent coronary artery bypass surgery were included in our study (mean age 64.66 ± 1.41 years, 23 men and 7 women). Demographic, clinical, imaging and intraoperative patient data were recorded in order to be used in the statistical analysis. Venous blood samples were taken two days before and two days after surgery. In addition, two biopsies were taken from the right atrium before the start of reperfusion and after cardiopulmonary bypass. Plasma levels of AGEs and sRAGE were determined by ELISA immunoassay. Atrial RAGE mRNA and RAGE protein were determined by RT-PCR and Western Blotting respectively. Our patients were monitored postoperatively for possible atrial fibrillation occurrence. Our patients were grouped into those who retained normal heart rate (17 of 30) and those who developed postoperative atrial fibrillation (13 of 30, 43%). In plasma, preoperative sRAGE levels were higher in patients who subsequently developed atrial fibrillation. After surgery, an increase of sRAGE levels significantly reduced the likelihood of atrial fibrillation. In contrast, the increase of AGEs postoperatively significantly increased the likelihood of atrial fibrillation. In tissue, there was a direct proportional relationship between intraoperative changes in atrial RAGE mRNA levels (after vs before) and the likelihood of postoperative atrial fibrillation. Specifically, doubling of atrial RAGE mRNA postoperatively increases the likelihood of atrial fibrillation by about 2-fold. In contrast, an inverse relationship emerged between preoperative tissue RAGE protein levels and the likelihood of postoperative atrial fibrillation. Increase of tissue RAGE protein by 1 unit preoperatively, was associated with a reduction of about 6 times of the likelihood of atrial fibrillation. Our results show a possibly strong relationship between the activation of the AGEs-RAGE axis and the occurrence of postoperative atrial fibrillation, with promising diagnostic and pharmaceutical applications in clinical practice.

Η κολπική μαρμαρυγή μετά από καρδιοχειρουργική επέμβαση αποτελεί τη συχνότερη μετεγχειρητική επιπλοκή και συνδέεται με αύξηση της μετεγχειρητικής νοσηρότητας και θνητότητας. Συχνά δε σχετίζεται με το προϋπάρχον υπόστρωμα του ασθενούς καθώς και με περιεγχειρητικούς παράγοντες. Οι ασθενείς που υποβάλλονται σε αορτοστεφανιαία παράκαμψη είναι ευάλωτοι στην εμφάνιση επιπλοκών που σχετίζονται με αυξημένη φλεγμονώδη αντίδραση. Tα τελικά προϊόντα προχωρημένης γλυκοζυλίωσης (Advanced Glycation End Products-AGEs) προάγονται στο πλάσμα ως απάντηση στη φλεγμονή και το οξειδωτικό stress. Η αλληλεπίδραση των AGEs με τους υποδοχείς τους τόσο στο κύτταρο (ιστικοί υποδοχείς, RAGE), όσο και στο πλάσμα (διαλυτοί υποδοχείς, sRAGE) συνδέεται με διαδικασίες που μπορεί να συνεισφέρουν στην παθογένεση των μετεγχειρητικών επιπλοκών. Σκοπός της μελέτης μας ήταν να διερευνηθεί η συσχέτιση εμφάνισης μετεγχειρητικής κολπικής μαρμαρυγής με τα επίπεδα των AGEs, RAGE και sRAGE. Στη μελέτη συμμετείχαν 30 ασθενείς (μέση ηλικία 64.66±1.41 έτη, 23 άντρες και 7 γυναίκες) που υποβλήθηκαν σε επέμβαση αορτοστεφανιαίας παράκαμψης με καρδιοπνευμονικό bypass. Τα δημογραφικά, κλινικά, απεικονιστικά και διεγχειρητικά δεδομένα των ασθενών καταγράφηκαν προκειμένου να γίνει η στατιστική ανάλυση. Ελήφθησαν δείγματα φλεβικού αίματος δύο ημέρες πριν και δύο ημέρες μετά από το χειρουργείο αλλά και δύο βιοψίες από τον δεξιό κόλπο της καρδιάς προ της έναρξης της επαναιμάτωσης και μετά την ολοκλήρωση του καρδιοπνευμονικού bypass. Τα επίπεδα στον ορό των AGEs και sRAGE προσδιορίστηκαν με τη μέθοδο ELISA. Το κολπικό RAGE mRNA και η πρωτεΐνη RAGE προσδιορίστηκαν με RT-PCR και Western Blotting αντίστοιχα. Μετεγχειρητικά συνεχίστηκε η ενδονοσοκομειακή παρακολούθηση των ασθενών που συμπεριελήφθησαν στη μελέτη μας για πιθανή εμφάνιση κολπικής μαρμαρυγής. Οι ασθενείς μας ομαδοποιήθηκαν σε εκείνους που παρέμειναν σε φλεβοκομβικό ρυθμό (17 εκ των 30) και σε εκείνους που εμφάνισαν μετεγχειρητική κολπική μαρμαρυγή (13 εκ των 30, ποσοστό 43%). Στο αίμα διαπιστώθηκαν υψηλότερα επίπεδα sRAGE προ της επέμβασης στους ασθενείς που στη συνέχεια υπέπεσαν σε κολπική μαρμαρυγή. Μετά το χειρουργείο, η αύξηση των sRAGE μειώνει σημαντικά την πιθανότητα κολπικής μαρμαρυγής. Σε αντιδιαστολή, η αύξηση των AGEs μετεγχειρητικά αυξάνει σημαντικά την πιθανότητα κολπικής μαρμαρυγής. Στον ιστό παρατηρήθηκε ευθέως ανάλογη σχέση της μετεγχειρητικής μεταβολής του κολπικού RAGE mRNA (μετά/πριν) και της πιθανότητας εμφάνισης μετεγχειρητικής κολπικής μαρμαρυγής. Συγκεκριμένα, ως τάξη μεγέθους, διπλασιασμός του κολπικού RAGE mRNA μετεγχειρητικά, αυξάνει την πιθανότητα κολπικής μαρμαρυγής κατά 2 περίπου φορές. Αντίθετα, ανεδείχθη αντιστρόφως ανάλογη σχέση της ιστικής πρωτεΐνης RAGE προεγχειρητικά και της πιθανότητας εμφάνισης μετεγχειρητικής κολπικής μαρμαρυγής. Αύξηση συγκεκριμένα της ιστικής πρωτεΐνης RAGE κατά 1 μονάδα προεγχειρητικά, σχετίζεται με μείωση κατά περίπου έξι φορές της πιθανότητας εμφάνισης κολπικής μαρμαρυγής.Από τα αποτελέσματά μας προκύπτει ενδεχόμενη στενή σχέση μεταξύ της ενεργοποίησης του άξονα AGEs-RAGE και της εμφάνισης μετεγχειρητικής κολπικής μαρμαρυγής, με πολλά υποσχόμενες διαγνωστικές όσο και φαρμακευτικές εφαρμογές στην κλινική πράξη.