Κολίτιδα σχετιζόμενη με τη λήψη MMF (mycophenolate mofetil) σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού: κλινικοπαθολογοανατομική προσέγγιση

Abstract

AimsThe main purpose of this study was to define diagnostic histological characteristics of mycophenolate mofetil (MMF)-related colitis in association with crypt epithelial cell turnover in renal transplant patients with persistent diarrhoea.Materials and Methods The examined material included 43 colonic biopsies from renal transplant recipients with MMF administration and persistent diarrhoea. In 18 patients, biopsies were obtained from different parts of large bowel including right colon (caecum, ascending colon) and left colon (transverse colon, left colon and rectum), while 22 patients had additional biopsies from the terminal ileum. The histological findings were scored and correlated with the apoptotic index (AI) and with the proliferation rate (PR) of the crypt epithelium examined by TUNEL assay and Ki-67 immunoexpression. Ten cases of Crohn disease and 10 of ulcerative colitis were used as comparative groups. Results Thirty-three cases (77%) showed MMF-related colitis, while 10 (23%) showed no significant changes. Crypt distortion and loss as well as increased apoptosis constituted the main features, their degree and combination leading either to an inflammatory bowel disease (IBD)-like (82%) or to a graft-versus-host disease-like pattern (18%). Characteristic features were also the angulated architecture of distorted crypts and the epithelial flattening and dilation of damaged crypts in association with crypt abscesses containing apoptotic bodies. A high AI was associated more frequently with moderate and severe crypt distortion, while the values were significantly higher compared with the control groups (P < 0.01). High PR was noted in 18 of 29 (62.1%) of the cases. The crypt epithelium proliferation rate and expansion of the regenerative zone in the majority of patients were consistent with regeneration efficacy. An interesting finding was the more severe disease manifestation in the right colon compared with a downstream attenuation of mucosal changes along the left colon. According to our observations, the terminal ileum seems to be less frequently affected, exhibiting similar findings to those of the right colon, although to a lesser degree. The grade of colitis activity showed a significant inverse correlation with duration of drug administration. More specifically, cases with moderate and severe colitis activity were associated with shorter therapy duration as compared to those with a mild degree of activity (mean 28.4 versus 72.2 months, P < 0.01, Wilcoxon’s test).ConclusionsThe diagnostic hallmark of MMF-related colitis is an IBD-like histological pattern in association with increased epithelial apoptosis. Our findings incriminate apoptotic cell death as a potential pathogenetic factor of mucosal injury, and provide support for MMF toxicity occurring against a background of immune dysregulation.

Σκοπός της μελέτης είναι ο καθορισμός διαγνωστικών ιστολογικών κριτηρίων και η διερεύνηση της ομοιόστασης του κρυπτικού επιθηλίου στην MMF (mycophenolate mofetil) σχετιζόμενη κολίτιδα σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού και χρόνιο διαρροϊκό σύνδρομο. Υλικά και Mέθοδοι Το υλικό αποτελείται από 43 βιοψίες παχέος εντέρου μεταμοσχευμένων ασθενών υπό ανοσοκατασταλτική θεραπεία με MMF και επίμονη διάρροια. Σε 18 ασθενείς, ελήφθησαν βιοψίες από το δεξιό (τυφλό, ανιόν) και από το αριστερό κόλον (κατιόν κόλο, σιγμοειδές, ορθό), ενώ σε 22 ασθενείς ελήφθησαν βιοψίες και από τον βλεννογόνο του ειλεού. Οι επιμέρους ιστολογικές αλλοιώσεις καταγράφηκαν και διαβαθμίστηκαν ως προς τη βαρύτητα, ενώ παράλληλα συσχετίστηκαν με τον αποπτωτικό δείκτη (ΑΔ) και με τον ρυθμό κυτταρικού πολλαπλασιασμού (ΚΠ) του επιθηλίου των κρυπτών. Η απόπτωση ανιχνεύθηκε με τη μέθοδο TUNEL και ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός μεσω της ανοσοέκφρασης του δείκτη Ki-67. Βιοψίες δέκα ασθενών με νόσο Crohn και δέκα με ελκώδη κολίτιδα χρησιμοποιήθηκαν ως ομάδα συγκριτικού ελέγχου. Αποτελέσματα MMF σχετιζόμενη κολίτιδα παρατηρήθηκε σε 33 περιπτώσεις (77 %), ενώ 10 περιπτώσεις (23%) δεν παρουσίαζαν παθολογικά ευρήματα. Η αρχιτεκτονική διαταραχή και η ατροφία των κρυπτών καθώς και η αυξημένη απόπτωση αναδείχθηκαν ως κύρια ιστολογικά χαρακτηριστικά, ο βαθμός και ο συνδυασμός των οποίων συνέκλιναν συχνότερα στο ιστολογικό πρότυπο τύπου ΙΦΝΕ (82%) και σπανιότερα στο ιστολογικό πρότυπο του τύπου της νόσου του μοσχεύματος κατά του ξενιστή (18%). Χαρακτηριστικά ιστολογικά ευρήματα ήταν η βλεννογονική ατροφία, η διαταραγμένη και γωνιώδης αρχιτεκτονική των κρυπτών καθώς και οι διαταταμένες κρύπτες με επιπέδωση του επιθηλίου και απογύμνωση του τοιχώματος και παρουσία αποπτωτικών σωματίων και βλέννης στον αυλό. Υψηλές τιμές ΑΔ συνδυάζονταν συχνότερα με μέτρια και ικανού βαθμού διαταραχή της αρχιτεκτονικής των κρυπτών, ο δε ΑΔ ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερος στην MMF κολίτιδα συγκριτικά με τις ομάδες της νόσου Crohn και της ελκώδους κολίτιδας (p<0.01). Υψηλός ρυθμός κυτταρικού πολλαπλασιασμού με βάση την έκφραση του δείκτη Κi-67 παρατηρήθηκε σε 18 από 29 περιπτώσεις (62.1%). Περαιτέρω μελέτη ανέδειξε ότι ο ρυθμός πολλαπλασιασμού και η επέκταση της αναγεννητικής ζώνης στους περισσότερους ασθενείς με MMF κολίτιδα ήταν συμβατός με αναγεννητική επάρκεια. Ιδιαίτερα ενδιαφέρον εύρημα απετέλεσε η βαρύτερη εκδήλωση της κολίτιδας στο δεξιό κόλον και η προοδευτική μείωση της βαρύτητας των αλλοιώσεων στα περιφερικότερα τμήματα του εντέρου. Επιπλέον, ο τελικός ειλεός φαίνεται να προσβάλλεται λιγότερα συχνά και εμφανίζει παρόμοια ευρήματα με εκείνα του δεξιού κόλου, αν και σε μικρότερο βαθμό βαρύτητας. Ο βαθμός δραστηριότητας της κολίτιδας συσχετίσθηκε αντιστρόφως ανάλογα με τη διάρκεια λήψης του φαρμάκου. Ειδικότερα, μέτρια και ικανού βαθμού δραστηριότητα παρατηρήθηκε συχνότερα σε βιοψίες ασθενών που ελάμβαναν ΜΜF για μικρότερα χρονικά διαστήματα, σε αντίθεση με τους ασθενείς με μακροχρόνια λήψη που παρουσίαζαν συνήθως ήπια δραστηριότητα (μ.ο. 28.4 έναντι 72.2 μήνες, p<0.01, Wilcoxon test). Συμπεράσματα. To διαγνωστικό ιστολογικό πρότυπο της MMF σχετιζόμενης κολίτιδας είναι αυτό του τύπου της ιδιοπαθούς φλεγμονώδους νόσου του εντέρου σε συνδυασμό με αυξημένη απόπτωση. Τα ευρήματα μας ενοχοποιούν τον αποπτωτικό θάνατο ως κύριο παθογενετικό παράγοντα της εντερικής βλεννογονικής βλάβης και παρέχουν ενδείξεις τοξικής δράσης του φαρμάκου σε έδαφος ανοσολογικής διαταραχής.