Μεταβολές της γονιδιακής έκφρασης των φλεγμονωδών κυτταροκινών κατά την εξέλιξη του σηπτικού συνδρόμου

Abstract

Background: Failure of circulating monocytes for adequate cytokine production is a trait of sepsis-induced immunosuppression; however, its duration and association with final outcome are poorly understood. Methods: We conducted a substudy of a large randomised clinical trial. Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) were isolated within the first 24 h from the onset of systemic inflammatory response syndrome in 95 patients with microbiologically confirmed or clinically suspected gram-negative infections. Isolation was repeated on days 3, 7 and 10. PBMCs were stimulated for cytokine production. The study endpoints were the differences between survivors and non-survivors, the persistence of immunosuppression, and determination of admission clinical signs that can lead to early identification of the likelihood of immunosuppression. Results: PBMCs of survivors produced significantly greater concentrations of tumour necrosis factor-α (TNF-α), interleukin (IL)-6, IL-8, IL-10, interferon-γ and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor after day 3. Using ROC analysis, we found that TNF-α production less than 250 pg/ml after lipopolysaccharide stimulation on day 3 could discriminate patients from healthy control subjects; this was associated with a 5.18 OR of having an unfavourable outcome (p = 0.046). This trait persisted as long as day 10. Logistic regression analysis showed that cardiovascular failure on admission was the only independent predictor of defective TNF-α production on day 3. Conclusions: Defective TNF-α production is a major trait of sepsis-induced immunosuppression. It is associated with significant risk for unfavourable outcome and persists until day 10. Cardiovascular failure on admission is predictive of defective TNF-α production during follow-up.

Δεδομένα: Η αδυναμία των κυκλοφορούντων μονοκυττάρων για επαρκή παραγωγή κυτταροκινών αποτελεί χαρακτηριστικό της ανοσοπαράλυσης επαγόμενης από τη σήψη. Εντούτοις, η διάρκειά της και η συσχέτισή της με την τελική έκβαση δεν έχουν πλήρως κατανοηθεί. Μέθοδοι: Διεξήχθη υπομελέτη στα πλαίσια μεγάλης τυχαιοποιημένης κλινικής μελέτης. Απομονώθηκαν κυκλοφορούντα μονοκυττάρα περιφερικού αίματος (PBMCs) εντός 24 ωρών από την εγκατάσταση Συστηματικού Συνδρόμου Φλεγμονώδους Απόκρισης (SIRS) σε 95 ασθενείς με λοίμωξη από gram-αρνητικούς οργανισμούς μικροβιολογικώς τεκμηριωθείσα ή κλινικώς υποπτευθείσα. Απομόνωση επαναλήφθηκε τις ημέρες 3, 7 και 10. Έγινε διέγερση των PBMCs για παραγωγή κυτταροκινών. Καταληκτικά σημεία της μελέτης ήταν οι διαφορές μεταξύ επιζησάντων και μη-επιζησάντων, η διάρκεια της ανοσοπαράλυσης και ο προσδιορισμός κλινικών σημείων κατά την εισαγωγή που μπορούν να οδηγήσουν στην πρώιμη αναγνώριση ενδεχόμενης εγκατάστασης ανοσοπαράλυσης. Αποτελέσματα: Τα PBMCs των επιζησάντων ασθενών παρήγαγαν μετά την ημέρα 3 σημαντικά υψηλότερες συγκεντρώσεις παράγοντα νέκρωσης όγκων-α (TNF-α), ιντερλευκινών (IL)-6, IL-8, IL-10, ιντερφερόνης-γ και αυξητικού παράγοντα κοκκιοκυττάρων-μακροφάγων. Με τη χρήση ανάλυσης ROC αναδείχθηκε ότι κατά την ημέρα 3 η παραγωγή TNF-α μικρότερη από 250pg/ml, μετά από διέγερση με πολυσακχαρίδη, είναι ικανή να διακρίνει ασθενείς από υγιείς μάρτυρες• γεγονός που συσχετίζεται με δυσμενή έκβαση με λόγο πιθανοτήτων (OR) 5.18 (p=0.046). Η ελαττωματική παραγωγή διατηρήθηκε έως την ημέρα 10. Ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης ανέδειξε ότι η ύπαρξη καταπληξίας κατά την εισαγωγή ήταν το μόνο ανεξάρτητο προγνωστικό στοιχείο ανεπαρκούς παραγωγής TNF-α κατά την ημέρα 3. Συμπεράσματα: Η ελαττωματική παραγωγή TNF-α αποτελεί κύριο χαρακτηριστικό της ανοσοπαράλυσης. Συσχετίζεται με σημαντικό κίνδυνο δυσμενούς έκβασης και εμμένει έως την ημέρα 10. Η ύπαρξη καταπληξίας κατά την εισαγωγή είναι προγνωστική ελαττωματικής παραγωγής TNF-α κατά την διάρκεια της υπόλοιπης νοσηλείας.