Ο ρόλος των κυτοκίνων στην αναδιαμόρφωση remodeling της αριστερής κοιλίας σε ασθενείς μετά από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου

Abstract

Introduction: Acute myocardial infarction (ΑΜΙ) remains the leading cause of morbidity and mortality in many countries. In Greece although mortality during hospitalization has decreased, overall mortality from coronary heart disease has increased over the last years. Among prognostic factors after AMI, the presence of heart failure is of major importance. The acute loss of myocardium induces changes in the size, shape, thickness of the left ventricle involving the infarcted border zone and noninfarcted remote myocardium, which are defined as cardiac remodeling. The purpose of the present study is to assess the prognostic value of cytokines (Interleukin 6 and TNF-α) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in patients with ΑΜΙ and to evaluate their correlation with left ventricular remodeling. Materials –Methods: 68 patients admitted in hospital (52 males, mean age:64,2±11,9 yrs) with Q-wave AMI were examined. Diagnosis on admission wasbased on ST-elevation and clinical presentation. ST elevation ≥ 0.2 mV in two ormore contiguous leads with chest pain ≥ 30 min were indications for fibrinolytic therapy. All patients, that did not have contrain dications to fibrinolytic therapy, were thrombolysed. Furthermore, all of them received coronary heart disease medication (ACE inhibitors, B-blockers, ASA, hypolipidemic agents). All blood samples were centrifuged at 3000 rpm for 15min and serums were storedat -800C up to the time of analysis. Serum levels of VEGF,IL -6 and TNF-a were measured at admission of the patient, prior to the onset of thrombolysis (VEGF,IL-6 and TNF-a, 1st day), 7 days after (VEGF,IL-6 and TNF-a,7th day), at 1st (VEGF,IL-6 and TNF-a, 1st month ) and 6th month (VEGF,IL-6 and TNF-a, 6th month). All patients underwent echocardiogram during their hospitalisation and Left Ventricular End Diastolic Index (LVEDI= Left Ventricular End DiastolicVolume/body surface area), Left Ventricular End Systolic Index (LVESI= Left Ventricular End Systolic Volume/body surface area) and Left Ventricular Ejection Fraction (LVEF) were estimated based on the modified Simpson's biplane method. 164 Changes of these markers between the first and the further assessment are indicators of remodeling of the left ventricle. The increase of end diastolic volume above 20% of the initialvalue was recognized as a reliable indicator of severe left ventricular remodeling. All patients underwent static and dynamic myocardial scan with TL -201 (SPECT) and 3 series of images were taken (stress, redistribution and delayed redistribution after reinjection of 1 mCi TL-201). Evaluation was performed for all patients within the first 30 days of the AMI and before any therapeutic intervention (angioplasty orcoronary bypass). Based on the findings of SPECT, myocardial segments accounted for AMI wereidentified as viable (fully reversible ischemia), as non-viable (constant deficits in all three phases, which were marked as scar) and as segments that presented slowreversible ischemia (delayed recruitment and coexistence of scars and islets of viable myocardium). Results: VEGF serum levels of “7th day” were significantly increased compared with 1st day VEGF (246, 42 ± 149, 76 vs. 126, 63 ± 102, 28, p= 0.000,respectively), while there was a positive correlation between them (r = 0.624, p =0.000) (Figure 1).VEGF serum levels of were significantly elevated in group A (patients with aprevious history of coronary heart disease) compared with group B, both inadmission (96.3 ± 38.6 vs.78.7 ± 29, 6 pg/ml, p= 0.03) and 7th day (148, 6 ± 78.1compared with 117.6 ± 49.8, p= 0.05).LVEDI was 118.3 ± 28.6 ml/m2, LVESI was 58.3 ± 19.6 ml/m2 and LVEF was 0.42± 0.21.IL -6 serum levels of 1st day had a positive correlation with LVESI of the 7th day (r:0.326, p: 0.046) and α negative correlation with the LVEF of 7th day (r:-0.450, p:0.012). TNF-a serum levels of 1st day had a negative correlation with the LVEF of the 7th day (r =-0.32, p = 0.050) and TNF-a serum levels of 7th day had a positive correlation with the LVESI of the 1st day (r = 0.35, p = 0.03) and a negative correlation with the LVEF of the 1st day (r =-0.343, p = 0.038).165 VEGF serum levels of 7th day had a positive correlation with LVEDI and LVESI (r =0.65, p = 0.013 and r = 0.74, p = 0.03, respectively) and a negative correlation with LVEF (r =-0.84, p = 0.003).IL-6 serum levels of 1st day had a positive correlation with VEGF levels of the 7thday (r: 0.461, p: 0.004).TNF-a serum levels of 1st day had a positive correlation with VEGF levels of the 7thday (r: 0.412, p: 0.031).TNF-a serum levels of 1st and 7th day had a positive correlation with CPK max (r:0.323, p: 0.048 and r: 0.530, p: 0.001 respectively). No correlation was observed between CRP and TNF-a levels, as well as between TNF-a and IL -6.CRP serum levels of the 1st day had a positive correlation with VEGF levels of the 7th day (r: 0.428, p: 0.001). On the other hand, no correlation was observed between CRP of the 7th day and VEGF levels of 1st and 7th day, but neither CRP levels of 1st day were correlated with VEGF levels of 1st day.IL -6 serum levels of the 1st and 7th day had a positive correlation with CRP levels of the 7th day (r: 0.351, p: 0.045 and r: 0.692, p: 0.000 respectively). CRP serum levels of the 1st day had a negative correlation with the EF of the 1st day (r:-0.329, p: 0.014) and with the EF of the 7th day (r:-0.336, p: 0.012). TNF-a serum levels of the 1st and 7th day had a positive correlation with CPK max (r: 0.323, p: 0.048 and r: 0.530, p: 0.001 respectively). No correlation was observed between CRP and TNF-a and between TNF-a and IL-6. Conclusions: The main conclusions of the study for the specific patient populationare the following: a) Inflammation markers studied in AMI increase in parallel and linear correlation (almost all of them). This increase probably depends on the size of infarction. b) Serum levels of IL-6 are associated with geometrical changes in the process of remodeling in patients after AMI. c) Serum levels of IL-6 could probably predict left ventricular remodeling after reperfusion, early treatment and satisfactory compliance during the monitoring interval. d) In cases of viable myocardium after AMI, VEGF serum levels of 7th day were significantly increased, although they did not correlate with the severity of tissue 166 damage. Based on the results of the study, we can assume that the prompt and sufficient administration of VEGF, or the gene responsible for its synthesis during the acute phase of an AMI could probably restore the jeopardized area. e) Laboratory assessment of inflammation markers should be limited to those that can be used in clinical practice, which are commercially available and have shown sufficient accuracy through standard studies. However, as other studies have shown, pro-inflammatory cytokines are independent prognostic factors for the appearance of cardiovascular incident seven in seemingly healthy people; and possibly they should be included as new extra risk factors for the evaluation of an acute coronary incident, apart from the traditional factors.

Εισαγωγή: Tο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (ΟΕΜ) παραμένει η κυριότερη αιτία νοσηρότητας και θνητότητας για πολλές χώρες. Στην Ελλάδα, παρά την μείωση της ενδονοσοκομειακής θνητότητας, η ολική θνητότητα από στεφανιαία νόσο έχει αυξηθεί τα τελευταία χρόνια. Ανάμεσα στους παράγοντες που καθορίζουν την πρόγνωση μετά το οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, κεντρική θέση έχει η εμφάνιση καρδιακής ανεπάρκειας. Στην πορεία του οξέως εμφράγματος μυοκαρδίου εμφανίζονται μεταβολές της ΑΡ κοιλίας όσον αφορά το μέγεθος, το σχήμα και το πάχος, που περιλαμβάνουν τόσο το εμφραγματικό όσο και το μη εμφραγματικό τμήμα, οι οποίες συνολικά ονομάζονται αναδιαμόρφωση της κοιλίας(remodeling). Σκοπός της μελέτης είναι να διερευνηθεί η προγνωστική αξία των κυτοκινών (ιντερλευκίνη-6 και TNF-α) και του αγγειακού ενδοθηλιακού παράγοντα ανάπτυξης (VEGF) σε ασθενείς με ΟΕΜ καθώς και η συσχέτισή τους με την αναδιαμόρφωση (remodeling)της αριστερής κοιλίας.Υλικό – Μέθοδοι: Περιελήφθησαν 68 ασθενείς (52 άνδρες, 64,2±11,9 έτη) που εισήχθησαν στο νοσοκομείο με εικόνα οξέως Q-εμφράγματος του μυοκαρδίου. Η διάγνωση εισόδου βασιζόταν στην παρουσία ανάσπασης του ST διαστήματος και στην κλινική εικόνα. Ανάσπαση του ST≥ 0.2 mV σε δύο ή περισσότερες συνεχείς ή συναφείς απαγωγές του ΗΚΓ σε συνδυασμό με θωρακικό άλγος διάρκειας ≥ 30 λεπτών ήταν ένδειξη για θρομβόλυση. Όλοι οι ασθενείς, αφού πρώτα επιβεβαιωνόταν η απουσία κάποιας αντένδειξης, υποβλήθηκαν σε θρομβόλυση. Όλοι οι ασθενείς έλαβαν επιπλέον πλήρη αγωγή στεφανιαίας νόσου (ΑΜΕΑ, Bblockers,ASA και υπολιπιδαιμική αγωγή).Όλα τα δείγματα αίματος φυγοκεντρήθηκαν στις 3000 rpm για 15min και οι οροί αίματος αποθηκεύτηκαν στους -80ο C μέχρι τη στιγμή της ανάλυσής τους.Τα επίπεδα VEGF, IL-6 και TNF-a πλάσματος μετρήθηκαν κατά την εισαγωγή του ασθενούς και πριν την θρομβόλυση και τη χορήγηση ηπαρίνης (VEGF, IL-6 καιTNF-a 1ης ημέρας), 7 ημέρες μετά (VEGF, IL-6 και TNF-a 7ης), τον 1ο(VEGF, IL-6και TNF-a 1ο ) και τον 6ο μήνα (VEGF, IL-6 και TNF-a 6ο).Όλοι οι ασθενείς υπεβλήθηκαν σε ηχοκαρδιογράφημα κατά την διάρκεια της νοσηλείας τους και έγινε υπολογισμός του Τελοδιαστολικού δείκτη της αριστερής κοιλίας (ΤΔΔΑΚ= τελοδιαστολικός όγκος αρ. κοιλίας/ επιφάνεια σώματος), του Τελοσυστολικού δείκτη της αριστερής κοιλίας (ΤΣΔΑΚ= τελοσυστολικός όγκος αρ.160 κοιλίας/ επιφάνεια σώματος) και του κλάσματος εξωθήσεως της αριστερής κοιλίας(ΚΕΑΚ), με βάση τον τροποποιημένο κανόνα του Simpson (modified Simpson’sbiplane method). Οι μεταβολές των δεικτών αυτών από την αρχική εξέταση έως τον επανέλεγχο αποτελούν δείκτες αναδιαμόρφωσης της αριστερής κοιλίας. Ως αξιόπιστος δείκτης σοβαρής αναδιαμόρφωσης της αριστερής κοιλίας χρησιμοποιήθηκε η αύξηση του τελοδιαστολικού όγκου επάνω από το 20% του αρχικού τελοδιαστολικού όγκου.Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε στατικό και δυναμικό σπινθηρογράφημα μυοκαρδίου με TL-201 (SPECT) όπου ελήφθησαν εικόνες κόπωσης, ηρεμίας(επανακατανομή) και καθυστερημένης επανακατανομής μετά από επαναχορήγηση1mCi TL-201. Η εξέταση πραγματοποιήθηκε για όλους τους ασθενείς μέσα στις πρώτες 30 ημέρες από την εισβολή του ΟΕΜ και πριν ο ασθενής υποβληθεί σε κάποιου είδους παρέμβαση (αγγειοπλαστική ή αορτοστεφανιαία παράκαμψη).Με βάση τα ευρήματα του SPECT τα μυοκαρδιακά τμήματα που αντιστοιχούσαν στο ΟΕΜ χαρακτηρίστηκαν ως βιώσιμα (πλήρως αναστρέψιμη ισχαιμία), ως μη βιώσιμα (σταθερά ελλείμματα και στις τρεις φάσεις που χαρακτηρίστηκαν ως ουλή)και ως τμήματα που παρουσίαζαν βραδέως αναστρέψιμη ισχαιμία (καθυστερημένη πρόσληψη και συνύπαρξη ουλής και νησιδίων βιώσιμου μυοκαρδίου). Αποτελέσματα: Ο VEGF 7ης ημέρας ήταν σημαντικά αυξημένος σε σχέση με τονVEGF 1ης ημέρας (246,42±149,76 έναντι 126,63±102,28, p=0,000, αντίστοιχα),ενώ υπήρχε και θετική συσχέτιση μεταξύ τους (r = 0,624, p = 0,000) (Σχήμα 1).Τα επίπεδα VEGF ήταν σημαντικά αυξημένα στην ομάδα Α (ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό ΣΝ) σε σύγκριση με την ομάδα Β, τόσο στην εισαγωγή(96,3±38,6 έναντι 78,7±29,6 pg/ml, p=0,03) και την 7η ημέρα (148,6±78,1 έναντι 117,6±49,8, p=0,05).Ο ΤΔΔΑΚ ήταν 118.3±28.6 ml/m2, ο ΤΣΔΑΚ ήταν 58.3±19.6 ml/m2 και το ΚΕΑΚ ήταν 0.42± 0.21.Η IL-6 της 1ης ημέρας έχει θετική συσχέτιση με ΤΣΔΑΚ της 7ης ημέρας (r: 0,326, p:0,046) και αρνητική συσχέτιση με το ΚΕ της 7ης ημέρας (r: - 0,450, p: 0,012).Ο TNF-a της 1ης ημέρας είχε αρνητική συσχέτιση με το ΚΕΑΚ 7ης ημέρας (r=-0,32,p=0,050) και ο TNF-a της 7ης ημέρας είχε θετική συσχέτιση με τον ΤΣΔΑΚ της 1ης ημέρας (r=0,35, p=0,03) και αρνητική συσχέτιση με το ΚΕΑΚ 1ης ημέρας (r=-0,343,p=0,038).161Τα επίπεδα VEGF πλάσματος της 7ης ημέρας είχαν θετική συσχέτιση με τον ΤΔΔΑΚ και τον ΤΣΔΑΚ (r= 0.65, p= 0.013 και r= 0.74, p=0.03 αντίστοιχα) και αρνητική συσχέτιση με το ΚΕΑΚ (r =-0.84, p=0.003).Η IL-6 της 1ης ημέρας έχει θετική συσχέτιση με τον VEGF της 7ης ημέρας (r:0,461, p: 0,004).Ο TNF-a της 1ης ημέρας έχει θετική συσχέτιση με τον VEGF της 7ης ημέρας (r:0,412, p: 0,031).O TNF-a της 1ης και της 7ης ημέρας έχει θετική συσχέτιση με CPK max (r: 0,323, p:0,048 και r: 0,530, p: 0,001 αντίστοιχα).Δεν παρατηρήθηκε κάποια μορφής συσχέτιση μεταξύ CRP και TNFa καθώς και μεταξύ TNFa και IL-6.Η CRP της 1ης ημέρας έχει θετική συσχέτιση με τον VEGF της 7ης ημέρας (r: 0,428,p: 0,001).Αντίθετα δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση της CRP της 7ης ημέρας με τον VEGF είτε της 1ης είτε της 7ης ημέρας, αλλά ούτε και η αρχική τιμή CRP (1ης ημέρας)σχετιζόταν με την αρχική τιμή VEGF.Η IL-6 της 1ης και της 7ης ημέρας έχει θετική συσχέτιση με την CRP της 7ης ημέρας(r: 0,351, p: 0,045 και r: 0,692, p: 0,000 αντίστοιχα).H CRP της 1ης ημέρας έχει αρνητική συσχέτιση με το ΚΕ της 1ης ημέρας (r: - 0,329,p: 0,014) και με το ΚΕ της 7ης ημέρας (r: - 0,336, p: 0,012).O TNF-a της 1ης και της 7ης ημέρας έχει θετική συσχέτιση με CPK max (r: 0,323, p:0,048 και r: 0,530, p: 0,001 αντίστοιχα). Δεν παρατηρήθηκε κάποια μορφής συσχέτιση μεταξύ CRP και TNF-a καθώς και μεταξύ TNF-a και IL-6.Συμπεράσματα: Τα κύρια συμπεράσματα της μελέτης για τον συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών που μελετήθηκε, είναι τα εξής:α) Οι δείκτες φλεγμονής που μελετήθηκαν στο ΟΕΜ, αυξάνονται παράλληλα και με γραμμική συσχέτιση (σχεδόν όλοι) μεταξύ τους. Η αύξηση αυτή των δεικτών είναι πιθανά ανάλογη με το μέγεθος του εμφράγματος.β) Οι τιμές της IL-6 συνδέονται με γεωμετρικές αλλαγές κατά την διαδικασία της αναδιαμόρφωσης σε ασθενείς μετά από οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου.γ) Οι τιμές της IL-6 δείχνουν να μπορούν να προβλέψουν την αναδιαμόρφωση της αριστερής κοιλίας μετά από επαναιμάτωση, έγκαιρη έναρξη φαρμακευτικής αγωγής και ικανοποιητική συμμόρφωση σε αυτήν κατά το χρονικό διάστημα παρακολούθησης. 162. δ) Στις περιπτώσεις που το μυοκάρδιο παρέμεινε βιώσιμο μετά το ΟΕΜ, ο VEGF(της 7ης μετεμφραγματικής ημέρας) ήταν σημαντικά αυξημένος, παρότι αυτός δεν σχετιζόταν με την έκταση του ΟΕΜ. Με βάση τα δεδομένα της μελέτης πιθανώς η έγκαιρη και επαρκής ποσοτικά εξωγενής χορήγηση VEGF (ή του υπεύθυνου για την σύνθεση του VEGF γονιδίου) κατά την εξέλιξη του ΟΕΜ (πιθανότατα κατά την οξεία του φάση) να είναι δυνατό να αποκαταστήσει πλήρως την προς νέκρωση περιοχή. ε) Οι εργαστηριακές δοκιμές που αξιολογούν τη φλεγμονή πρέπει να περιοριστούν σε εκείνους τους δείκτες που μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην κλινική πράξη, οι οποίοι είναι εμπορικά διαθέσιμοι και έχουν δείξει επαρκή ακρίβεια μέσα από τυποποιημένες μελέτες. Το γεγονός όμως, όπως διαπιστώνεται και από άλλες μελέτες είναι ότι οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες αποτελούν ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες εκδήλωσης καρδιαγγειακών επεισοδίων ακόμα και σε φαινομενικά υγιείς ανθρώπους, ίσως πρέπει να τις συμπεριλάβει ως νέους πρόσθετους παράγοντες κινδύνου εκτός από τους παραδοσιακούς παράγοντες αξιολόγησης καρδιαγγειακού επεισοδίου και να τις καταστήσει απαραίτητους παράγοντες εκτίμησης ενός οξέος στεφανιαίου συμβάματος.