Παρασκευή και αξιολόγηση φαρμακευτικών προϊόντων τροποποιημένης αποδέσμευσης για χορήγηση σε ανθρώπους και σκύλους

Abstract

Part I:The aim of this investigation is to compare the release behavior of multiple-unit modified-release formulation (‘tablets in capsule’) of two active ingredients, mesalazine and theophylline, by the use of simple or enteric-coated capsules, with either dextran or pectin as excipients, with respect to powder filled capsules and the commercially available Asalazin® (500 mg mesalazine) and Theodur® (200 mg theopylline) in various pH media in the presence and absence of the enzyme Pectinex Ultra SP-L® solution, which degrades polysaccharides. The results indicate that dextran produces a thicker gelled layer than pectin and therefore, dextran based 'tablets in capsules' systems are suitable as a model extended release formulation. Capsules filled with powder mixture leads to different release profiles than 'tablets in capsule’ formulation. 3-Layered tablets release the drug at a slower rate in comparison to matrix tablets when pectin is used, but when dextran is used, the release profiles don't show significant difference. The product Pectinex Ultra SP-L® was found to affect the dissolution profiles when used as an additive to the media and, therefore, its use in the buffer solutions that mimick the large intestine/colon area during dissolution tests, especially when the formulations target this area, should be promoted.Part II:The knowledge of intraluminal dissolution in dogs is important in order to facilitate the development of pharmaceutical products for humans. The prediction of the dissolution in the GI tract of dogs would facilitate the provision of the product's behavior in human, taking into account the physiological differences between the two species, which today are significantly known. Also, the knowledge of the intraluminal dissolution in dogs is important to facilitate the development of pharmaceutical products for dogs. The interest in this field, at an international level is very high and important for the industry, the Food and Drug Administration (FDA) and some specialized research laboratories.During testing the use of the dissolution paddle apparatus and the continuous dissolution flow system, as described in pharmacopoeias, in predicting theophylline release from modified release products in the GI tract of healthy adults during fasted state, it is observed that the dissolution paddle apparatus and Level 0 simulation media data initially comply but later on underestimate the release of theophylline. The results when using the continuous flow system and Level I simulation media underestimate the release of theophylline.During the study of theophylline release from Theodur® 200 mg in dog and in human in fasted state and the prediction from in vitro experiments, it appears that, although the number of dogs used in this study was small (n = 3), the intraluminal dissolution is more complete in dogs compared to humans. Moreover, it seems that the slightly reduced release in humans, is in agreement with the reduced release in vitro.Media (Level I and II) that simulate the environment in the stomach (FaSSGFc pH 1,5 and pH 6,5) and in the upper small intestine (FaSSIFc) of the dog in fasted state have been previously proposed (Arndt et al., 2013). In this study, media that simulate the environment of the large intestine (FaSSCoFc, Level I) and experimental times for monolithic pharmaceutical modified release products in canine fasted state are proposed. Further, media (Level I and II) that simulate the physicochemical characteristics in the gastrointestinal tract of dogs during fed state (FeSSGFc, FeSSIFc, FeSSIFileum, c, and FeSSCoFc) and duration of experimentation in the in vitro dissolution / release assays are proposed.During the evaluation of the dissolution paddle apparatus in predicting the intraluminal dissolution of modified release of monolithic products in dogs in fasted state, it is observed that in the case of Theo-dur® 200 mg tablet, the in vitro experiment data in both simulation media Levels I and II managed to predict the in vivo data for the two hours after administration. Afterwards, it seems that the results underestimate the intraluminal procedure and additional data is needed. In the case of ER-5T 200 mg tablet the in vitro data underestimate the in vivo experimental data. The underestimation of the process of intraluminal dissolution in dogs may be due to the fact that the stirring intensity is not sufficient as the motility in the gastrointestinal lumen of dogs is increased in relation to that of humans.

Μέρος Ι:Ο σκοπός αυτής της έρευνας είναι η σύγκριση της αποδέσμευσης του συστήματος πολλαπλών μονάδων δοσολογίας τροποποιημένης αποδέσμευσης ("δισκία σε καψάκια") δύο δραστικών συστατικών, μεσαλαζίνη και θεοφυλλίνη, με τη χρήση απλών ή εντεροδιαλυτών καψακίων, με δεξτράνη ή πηκτίνη ως έκδοχα, σε σχέση με καψάκια που έχουν πληρωθεί με μίγματα κόνεων και τα εμπορικά διαθέσιμα Asalazin® (500 mg μεσαλαζίνης) και Theodur® (200 mg θεοφυλλίνης) σε μέσα διαφόρων pΗ παρουσία και απουσία της εντερικής καλλιέργειας Pectinex Ultra SP-L®, η οποία διασπά τους πολυσακχαρίτες.Τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι η δεξτράνη παράγει ένα παχύτερο στρώμα γέλης από την πηκτίνη και ως εκ τούτου, τα συστήματα "δισκία σε καψάκια" με δεξτράνη είναι κατάλληλα ως μοντέλα μορφών παρατεταμένης αποδέσμευσης. Τα καψάκια που έχουν πληρωθεί με μίγματα κόνεων οδηγούν σε διαφορετικά προφίλ αποδέσμευσης απ' ό,τι τα συστήματα "δισκία σε καψάκια". Τα δισκία τριών στιβάδων αποδεσμεύουν τη δραστική ουσία με βραδύτερο ρυθμό σε σχέση με τα δισκία μήτρας όταν χρησιμοποιείται η πηκτίνη, αλλά όταν χρησιμοποιείται η δεξτράνη, τα προφίλ αποδέσμευσης δεν δείχνουν σημαντική διαφορά. Το προϊόν Pectinex Ultra SP-L® βρέθηκε να επηρεάζει τα προφίλ αποδέσμευσης όταν χρησιμοποιείται στα μέσα διάλυσης και, ως εκ τούτου, η χρήση του στα ρυθμιστικά διαλύματα που προσομοιάζουν την περιοχή του παχέος εντέρου κατά τη διάρκεια δοκιμών αποδέσμευσης, θα πρέπει να ενθαρρύνεται, ειδικά όταν οι φαρμακοτεχνολογικές μορφές που μελετώνται στοχεύουν σε αυτή την περιοχή. Μέρος ΙΙ:Η γνώση της ενδοαυλικής διάλυσης σε σκύλους είναι σημαντική για τη διευκόλυνση της ανάπτυξης φαρμακευτικών προϊόντων για τον άνθρωπο. Η πρόβλεψη της διάλυσης στο ΓΕ αυλό του σκύλου θα διευκόλυνε την πρόβλεψη της συμπεριφοράς του προϊόντος στον άνθρωπο, αφού ληφθούν υπόψη οι φυσιολογικές διαφορές μεταξύ των δυο ειδών οι οποίες σήμερα είναι σε σημαντικό βαθμό γνωστές. Επίσης, η γνώση της ενδοαυλικής διάλυσης σε σκύλους είναι σημαντική για τη διευκόλυνση της ανάπτυξης φαρμακευτικών προϊόντων για σκύλους. To ενδιαφέρον στο πεδίο αυτό σε διεθνές επίπεδο είναι σημαντικό στη βιομηχανία, στον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων της Αμερικής (FDA) αλλά και σε εξειδικευμένα ερευνητικά εργαστήρια.Κατά τον έλεγχο της χρησιμότητας των διατάξεων του περιστρεφόμενου πτερυγίου και του συστήματος συνεχούς ροής που περιγράφονται στις φαρμακοποιίες στην πρόβλεψη αποδέσμευσης θεοφυλλίνης από προϊόντα τροποποιημένης αποδέσμευσης στο ΓΕ αυλό υγιών ενηλίκων κατά τη διαπεπτική περίοδο παρατηρείται ότι: •τα αποτελέσματα με τη χρήση της διάταξης του περιστρεφόμενου πτερυγίου και μέσων επιπέδου προσομοίωσης 0 συνάδουν αρχικά αλλά υποεκτιμούν μετέπειτα την αποδέσμευση της θεοφυλλίνης.•τα αποτελέσματα με τη χρήση της διάταξης συνεχούς ροής και μέσων επιπέδου προσομοίωσης Ι υποεκτιμούν την αποδέσμευση της θεοφυλλίνης.Κατά τη μελέτη της εκτίμησης της διαφοράς στην διαδικασία της αποδέσμευσης θεοφυλλίνης από το Theodur® 200 mg στο σκύλο και στον άνθρωπο κατά τη διαπεπτική περίοδο και της πρόβλεψης με in vitro πειράματα φαίνεται ότι, αν και ο αριθμός των σκύλων που χρησιμοποιήθηκαν στην παρούσα μελέτη ήταν μικρός (n=3), η ενδοαυλική διάλυση είναι πληρέστερη στους σκύλους σε σχέση με τους ανθρώπους. Ακόμα, φαίνεται ότι η ελαφρά μειωμένη αποδέσμευση σε ανθρώπους, είναι σε συμφωνία με τη μειωμένη αποδέσμευση in vitro.Μέχρι τώρα έχουν προταθεί μέσα που προσομοιώνουν το περιβάλλον στο στόμαχο (FaSSGFc pH 1,5 και pH 6,5) και στο ανώτερο λεπτό έντερο (FaSSΙFc) του σκύλου τη διαπεπτική περίοδο Επιπέδου προσομοίωσης Ι και ΙΙ (Arndt et al., 2013). Στην παρούσα εργασία προτείνονται μέσο που προσομοιώνει το περιβάλλον στο παχύ έντερο (FaSSCoFc, Επιπέδου προσομοίωσης Ι) καθώς και χρόνοι πειραματισμού μονολιθικών φαρμακευτικών προϊόντων παρατεταμένης αποδέσμευσης, όταν προσομοιώνεται η διαπεπτική περίοδος του σκύλου. Ακόμα, προτείνονται μέσα που προσομοιώνουν τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά στο γαστρεντερικό αυλό σκύλων κατά τη διάρκεια πέψης Επιπέδου προσομοίωσης Ι και ΙΙ (FeSSGFc, FeSSΙFc, FeSSIFileum,c, και FeSSCoFc) και διάρκεια πειραματισμού στις in vitro δοκιμασίες διάλυσης/ αποδέσμευσης.Κατά την εκτίμηση της χρησιμότητας της διάταξης του περιστρεφόμενου πτερυγίου στη πρόβλεψη της ενδοαυλικής διάλυσης από μονολιθικά προϊόντα τροποποιημένης αποδέσμευσης σε σκύλους κατά τη διαπεπτική περίοδο παρατηρείται ότι στην περίπτωση του δισκίου Theo-dur® 200 mg το in vitro πείραμα και με τα δυο μέσα Επιπέδου προσομοίωσης Ι και ΙΙ κατάφερε να προβλέψει τα in vivo δεδομένα για τις δυο ώρες από την χορήγηση. Στη συνέχεια φαίνεται πως ίσως υποεκτιμά ελαφρώς την ενδοαυλική διαδικασία και απαιτούνται πρόσθετα δεδομένα. Στην περίπτωση του δισκίου ΕR-5Τ 200 mg τα in vitro δεδομένα υποεκτιμούν τα in vivo πειραματικά δεδομένα. Η υποεκτίμηση της διαδικασίας της ενδοαυλικής διάλυσης σε σκύλους ίσως να οφείλεται στο γεγονός οτι η ένταση της ανάδευσης να μην είναι επαρκής καθώς, η κινητικότητα στο γαστρεντερικό αυλό των σκύλων είναι αυξημένη σε σχέση με αυτή των ανθρώπων.