Μεταβολές δεικτών φλεγμονής και ίνωσης στον ορό ασθενών με κολπική μαρμαρυγή

Abstract

Matrix metalloproteinases (MMPs) and their tissue inhibitors (TIMPs) are essential for thecardiac extracellular matrix (ECM) remodeling. In addition, inflammation plays a key role in the processof electrical and structural remodeling of the atrial myocardium during atrial fibrillation and in nowdaysthere is increasing body of evidence that various inflammatory markers such as pro-inflammatorycytokines are related to the initiation, burden, cardioversion and recurrence of atrial fibrillation (AF). Weinvestigated differences in serum levels of these markers between patients with atrial fibrillation (AF)and sinus rhythm (SR).Serum levels of matrix metalloproteinases MMP-2, MMP-3, MMP-9 and their tissue inhibitorTIMP-1, Th-1 cytokine, interleukin-2 (IL-2) and Th-2 cytokines, interleukin-4 (IL-4) and interleukin-6 (IL-6) were measured in 86 patients: 27 on SR without any AF history, 33 with paroxysmal and 26 withpermanent AF. All subjects had essential arterial hypertension and normal left ventricular systolicfunction, whereas none of the study participants had coronary artery disease and any ongoinginflammatory or infectious disorder.Patients with AF had higher MMP-2 (p = 0.001), MMP-3 (p < 0.001) and MMP-9 (p = 0.01) andlower TIMP-1 (p < 0.001) compared to SR subjects. Additionally, patients with AF were older (p =0.002) and had higher levels of IL-2 (p < 0.001) and IL-6 (p < 0.001) and lower levels of IL-4 (p < 0.001 as well as larger left atrium (p < 0.001) and reduced left ventricular ejection fraction (p = 0.002)compared to the individuals in SR. Lower levels of TIMP-1 and IL-4 and higher levels of MMP-3 werethe only independent factors related with the presence of AF, irrespective the type paroxysmal orpermanent AF (p < 0.001, p = 0.01 και p = 0.02, respectively). Subjects with paroxysmal AF had higherserum levels of MMP-2 and IL-2 and lower serum levels of IL-4 compared to the patients withpermanent AF and those in SR (p < 0.001 for all comparisons). Furthermore, patients with paroxysmalAF had lower levels of TIMP-1 and higher levels of MMP-3 and IL-6 compared to the individuals in SR(p < 0.001 for all comparisons), whereas they had comparable levels of MMP-9 (p = 0.6). Subjects withpermanent AF had significantly lower TIMP-1 and higher MMP-9 and IL-6 compared to the individualswith paroxysmal AF (p = 0.001, p < 0.001 and p < 0.001, respectively) and to those with SR (p < 0.001for all the comparisons). The two groups of patients, those with permanent AF and those in SR hadcomparable levels of IL-2 (p = 0.7) and IL-4 (p = 0.2), whilst the group with permanent AF hadsignificantly higher levels of MMP-3 compared to those in SR (p < 0.001). From the markers of fibrosisand inflammation that we investigated, higher levels of IL-4 and lower levels of IL-2 were independent,prognostic factors related with the presence of permanent AF in patients with essential arterialhypertension as the only cardiovascular disease substrate (p = 0.01, p < 0.001 και p = 0.003,respectively). In contrast, higher levels of IL-2 and lower levels of MMP-9 were independent predictorsrelated to the presence of paroxysmal AF in the same type of patients (p = 0.02, p = 0.003 και p = 0.01, respectively). However, only lower levels of TIMP-1 were a common independent predictor related tothe incidence of both paroxysmal and permanent AF (p = 0.01 and p < 0.001, respectively).In conclusion, in patients with essential arterial hypertension, the two types of AF, paroxysmaland permanent, are characterized by significant differences regarding the ongoing inflammatory andmyocardial remodeling processes. In particular, increased levels of MMP-2 and IL-2 and lower levels ofIL-4 are related to the incidence of paroxysmal AF, whilst higher levels of MMP-9 and IL-4 and lowerlevels of IL-2 are related to the presence of permanent AF. However, the lower levels of TIMP-1 werethe only independent predictor related to the presence of both paroxysmal and permanent AF.Accordingly, the type of immune response Th-1 or Th-2 is associated with specific patterns of structuralremodeling and can determine the AF evolution to paroxysmal or permanent.

Οι μεταλλοπρωτεϊνάσες της εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας (ΜΜΡs) και οι ιστικοί αναστολείςτους (TIMPs) διαδραματίζουν έναν κυρίαρχο ρόλο στη διαμόρφωση του εξωκυττάριου περιβάλλοντος.Επιπλέον, η φλεγμονώδης εξεργάσια αποτελεί αναπόσπαστο στοιχείο της ηλεκτρικής και δομικήςαναδιαμόρφωσης του κολπικού μυοκαρδίου κατά τη διάρκεια της κολπικής μαρμαρυγής ενώ πλήθοςμελετών έχει αναδείξει τη προγνωστική αξία διακεκριμένων φλεγμονωδών δεικτών όπως οιιντερλευκίνες στην ανάπτυξη, ανάταξη και υποτροπή της κολπικής μαρμαρυγής. Διερευνήσαμε τιςδιαφορές στα επίπεδα των δεικτών ίνωσης και φλεγμονής στον ορό ασθενών με κολπική μαρμαρυγήκαι φλεβοκομβικό ρυθμό.Τα επίπεδα των μεταλλοπρωτεϊνασών ΜΜΡ-2, ΜΜΡ-3, ΜΜΡ-9 και του αναστολέα τους ΤΙΜΡ-1, της Th-1 κυτταροκίνης, ιντερλευκίνης-2 (IL-2) και των Th-2 κυτταροκινών, ιντερλευκίνης-4 (IL-4) καιιντερλευκίνης-6 (IL-6) μετρήθηκαν σε 86 ασθενείς: 27 με φλεβοκομβικό ρυθμό χωρίς ιστορικό κολπικήςμαρμαρυγής, 33 με παροξυσμική και 26 με μόνιμη κολπική μαρμαρυγή. Ολοι οι ασθενείς είχανιδιοπαθή υπέρταση, φυσιολογική συσταλτικότητα της αριστερής κοιλίας και δεν είχαν στεφανιαία νόσοή κάποια άλλη φλεγμονώδη διαταραχή.Οι ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή είχαν υψηλότερα επίπεδα ΜΜΡ-2 (p = 0.001), ΜΜΡ-3 (p <0.001), και ΜΜΡ-9 (p = 0.01) και χαμηλότερα επίπεδα ΤΙΜΡ-1 (p < 0.001) συγκρινόμενοι με αυτούς μεφλεβοκοβικό ρυθμό. Επιπλέον, οι ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή είχαν υψηλότερα επίπεδα IL-2 και IL-6 και χαμηλότερα επίπεδα IL-4 σε σύγκριση με τους ασθενείς σε φλεβοκομβικό ρυθμό (p < 0.001 γιαόλες τις συγκρίσεις), ενώ επίσης είχαν και μεγαλύτερο κόλπο (p < 0.001), μεγαλύτερη ηλικία (p = 0.002)και χαμηλότερο κλάσμα εξώθησης αριστερής κολίας (p = 0.02). Τα χαμηλά επίπεδα TIMP-1 και IL-4και τα υψηλά επίπεδα MMP-3 ήταν οι μοναδικοί ανεξάρτητοι παράγοντες σχετιζόμενοι με την ύπαρξηκολπικής μαρμαρυγής ανεξαρτήτως τύπου (p < 0.001, p = 0.01 και p = 0.02, αντιστοίχως). Οι ασθενείςμε παροξυσμική κολπική μαρμαρυγή παρουσίασαν υψηλότερα επίπεδα ΜΜΡ-2 και IL-2 καιχαμηλότερα επίπεδα IL-4 σε σχέση με τους ασθενείς σε μόνιμη κολπική μαρμαρυγή και με τουςασθενείς σε φλεβοκομβικό ρυθμό (p < 0.001 για όλες τις συγκρίσεις). Επιλέον, οι ασθενείς μεπαροξυσμική κολπική μαρμαρυγή είχαν χαμηλότερα επίπεδα TIMP-1 και υψηλότερα επίπεδα MMP-3και IL-6 σε σύγκριση με τους ασθενείς με φλεβοκομβικό ρυθμό (p < 0.001 για όλες τις συγκρίσεις) ενώτα επίπεδα ήταν συγκρίσιμα όσον αφορα στην MMP-3 (p = 0.6). Οι ασθενείς με μόνιμη κολπικήμαρμαρυγή είχαν χαμηλότερη TIMP-1 και μεγαλύτερη MMP-9 και IL-6 σε σχέση με τους ασθενείς μεπαροξυσμική κολπική μαρμαρυγή (p = 0.001, p < 0.001, p < 0.001αντιστοίχως) και με τους ασθενείς μεφλεβοκομβικό ρυθμό (p < 0.001 και για τις τρεις συγκρίσεις). Οι τιμές IL-2 και IL-4 ήταν συγκρίσιμεςμεταξύ των ασθενών με φλεβοκομβικό ρυθμό και μόνιμη κολπική μαρμαρυγή (p = 0.7 και p = 0.2,αντιστοίχως), ενώ οι τελευταίοι είχαν σημαντικώς μεγαλύτερες τιμές MMP-3 σε σύγκριση με τουςπρώτους (p < 0.001). Από τους μελετηθέντες δείκτες φλεγμονής και ίνωσης τα υψηλά επίπεδα IL-4 καιτα χαμηλα επίπεδα IL-2 αποτελούν ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες συσχέτισης με την ύπαρξη μόνιμης κολπικής μαρμαρυγής (p = 0.01, p < 0.001 και p = 0.003, αντιστοίχως), ενώ τα υψηλάεπίπεδα IL-2 και τα χαμηλα επίπεδα MMP-9 αποτελούν ανεξάρτητους παράγοντες συσχέτισης με τηνύπαρξη παροξυσμική κολπικής μαρμαρυγής (p = 0.02, p = 0.003 και p = 0.01, αντιστοίχως). Μόνο ταχαμηλά επίπεδα TIMP-1 ήταν ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης σχετιζόμενος με την επίπτωση καιτης παροξυσμικής αλλά και της μόνιμης κολπικής μαρμαρυγής (p = 0.01 και p < 0.001, αντιστοίχως).Συμπερασματικά, σε ασθενείς με ιδιοπαθή αρτηριακή υπέρταση, η παροξυσμική και η μόνιμηκολπική μαρμαρυγή διαφέρουν σε ότι αφορά το είδος της φλεγμονώδους εξεργασίας και τηςμυοκαρδιακής αναδιαμόρφωσης όπως αυτές εκφράζονται μέσω των επιπέδων των δεικτών φλεγμονήςκαι ίνωσης στον ορό των συγκεκριμένων ασθενών. Αυξημένα επίπεδα ΜΜΡ-2 και IL-2 και χαμηλάεπίπεδα IL-4 και MMP-9 σχετίζονται με την παροξυσμική κολπική μαρμαρυγή, ενώ αυξημένα επίπεδαΜΜΡ-9 και IL-4 και χαμηλά επίπεδα IL-2 και MMP-2 σχετίζονται με τη μόνιμη κολπiκή μαρμαρυγή.Επιπρoσθέτως, χαμηλά επίπεδα του ΤΙΜΡ-1 αποτελούν το μοναδικό κοινό προγνωστικό παράγοντασυχέτισης με την ύπαρξη οποιασδήποτε μορφής κολπικής μαρμαρυγής είτε αυτή είναι μόνιμη είτεπαροξυσμική.