Η επίπτωση των πολυμορφισμών του γονιδίου της ενδοθηλίνης, των πολυμορφισμών του γονιδίου του μετατρεπτικού ενζύμου της ενδοθηλίνης καθώς και της συνεργικής δράσης αυτών σε άτομα με καρδιακή ανεπάρκεια

Abstract

Endothelin-1 is strongly implicated into the pathophysiology of heart failure, while its circulating levelsare significantly elevated in patients with ischemic heart failure. Although a number of geneticpolymorphisms have been identified in endothelin-1 gene, their effects on the expression of endothelin1 and its circulating levels are unclear. We examined the effect of G5665T polymorphism onendothelin-1 gene and ECE 1b C-338A polymorphism on endothelin converting enzyme gene on thedevelopment of ischemic heart failure (IHF), left ventricular hemodynamics and endothelin -1 levels.The study population consisted of 582 individuals: 208 patients with ischemic heart disease, 184patients with stable coronary artery disease (CAD) and 190 healthy controls. Left ventricular ejectionfraction was estimated by echocardiography. Plasma levels of ET-1 were measured by ELISA, whilethe presence of G5665T and C-338A polymorphism was determined by PCR-RFLP.While there was no significant difference in the distribution of both G5665T and C-338A polymorphismacross IHF group (GG:52.9%,GT:39.9%,TT:7.2% and CC: 92.3%, AC:5.3 %, AA:2.4% respectively),CAD group (GG:63.1%, GT:33.5%, 3.4% and CC:87,7%, AC:7.8%, AA:4.5% respectively) and thecontrol group (GG:60%, GT:33.7%, TT:6.3% και CC:86,8%, AC:7.4%, AA:5.8% respectively, p=NS),we found a significant impact of END G5665T polymorphism on endothelin levels. Homozygosity forthe T allele was associated with significantly higher levels of ET-1 (5.23±1.30 fmol/ml) compared toGT+GG (2.85±0.22 fmol/ml) p<0.05 across genotypes in the IHF group. However, AA genotype ofECE-1b C-338A polymorphism was significantly related with lower EF% compared to C carriers in theIHF group (ΑΑ: 22.00±2.55%, AC+CC: 28.51±0.466%, p<0.05).The presence of 5665TT genotype of endothelin-1 gene is associated with significantly higher levels ofendothelin-1 while AA -338 genotype on endothelin converting enzyme gene is associated withsignificantly lower EF% in heart failure group. These findings suggest that these two polymorphismsmay have a significant impact in the pathophysiology of heart failure.

Η ενδοθηλίνη ως μια σημαντική αγγειοσυσπαστική ουσία, είναι ισχυρά συνδεδεμένη με τηνπαθοφυσιολογία της καρδιακής ανεπάρκειας. Παρά το πλήθος των πολυμορφισμών του γονιδίου τηςενδοθηλίνης που έχουν μελετηθεί στην καρδιακή ανεπάρκεια ,η επιδρασή τους στα επίπεδα τηςενδοθηλίνης πλάσματος παραμένει ασαφής. Στη μελέτη μας εξετάσαμε την επίδραση τουπολυμορφισμού του γονιδίου της ενδοθηλίνης G5665T καθώς και του πολυμορφισμού C-338A τουγονιδίου του μετατρεπτικού ενζύμου της ενδοθηλίνης στην ανάπτυξη ισχαιμικής καρδιακήςανεπάρκειας, την επίδραση τους σε αιμοδυναμικούς παραμέτρους της αριστερής κοιλίας καθώς και σταεπίπεδα ΕΤ-1 πλάσματος.Ο πληθυσμός της μελέτης αποτελείται από 582 άτομα: 208 ασθενείς με ισχαιμική καρδιακήανεπάρκεια, 184 άτομα με σταθερή στεφανιαία νόσο και 190 υγιείς. Το κλάσμα εξωθήσεως τηςαριστερής κοιλίας υπολογίζεται σε όλους τους ασθενείς από υπέρηχο καρδιάς. Τα επίπεδα τηςενδοθηλίνης πλάσματος μετριούνται με ELISA, ενώ η ανίχνευση του πολυμορφισμού γίνεται με PCRRFLP.Παρά το γεγονός οτι δεν υπήρξε σημαντική διαφορά στην κατανομή των συχνοτήτων των γονοτύπωνγια τους G5665T και C-338A πολυμορφισμούς ανάμεσα στην ομάδα της καρδιακής ανεπάρκειας(GG:52.9%,GT:39.9%,TT:7.2% και CC: 92.3%, AC:5.3 %, AA:2.4% αντίστοιχα), την ομάδαστεφανιαίας νόσου (GG:63.1%, GT:33.5%, 3.4% και CC:87,7%, AC:7.8%, AA:4.5% αντίστοιχα) και τηνομάδα control (GG:60%, GT:33.7%, TT:6.3% και CC:86,8%, AC:7.4%, AA:5.8% αντίστοιχα, p=NS),βρήκαμε σημαντική επίδραση του γονοτύπου του END G5665T πολυμορφισμού στα επίπεδαενδοθηλίνης. Η ομοζυγωτία για το αλλήλιο Τ (ΤΤ) συνδέεται με σημαντικά υψηλότερα επίπεδαενδοθηλίνης πλάσματος (5.23±1.30 fmol/ml) συγκριτικά με τους φορείς για το G αλλήλιο GT+GG(2.85±0.22 fmol/ml) p<0.05 στην ομάδα της καρδιακής ανεπάρκειας. Ωστόσο, ο AA γονότυπος για τονECE-1b C-338A πολυμορφισμό σχετίζεται με σημαντικά μειωμένα επίπεδα EF% συγκρινόμενος μετους φορείς για το C αλλήλιο στην ομάδα της καρδιακής ανεπάρκειας (ΑΑ: 22.00±2.55%, AC+CC:28.51±0.466%, p<0.05).Η επίδραση του 5665TT γονοτύπου φαίνεται να συνδέεται με σημαντικά υψηλότερα επίπεδαενδοθηλινης-1 στο πλάσμα ενω ο ΑΑ -338 γονότυπος, φαίνεται να σχετίζεται με σημαντικά χαμηλότερο EF% στην ομάδα της καρδιακής ανεπάρκειας. Τα παραπάνω αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι οι δυοπολυμορφισμοί φαίνεται να έχουν σημαντική επίδραση στη παθοφυσιολογία της καρδιακήςανεπάρκειας.