Μελέτη του πνευμονικού παρεγχύματος με υπολογιστική τομογραφία θώρακος υψηλής ευκρίνειας σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα πριν και μετά τη θεραπεία με anti-TNF παράγοντες

Abstract

Study of lung parenchyma with chest high resolution computed tomography (HRCT) of patients with Rheumatoid Αrthritis at baseline and after one-year οf treatment with anti-TNF agents AbstractIntroduction to Rheumatoid Arthritis Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic, autoimmune systemic inflammatory disease. RA represents the most frequent inflammatory disease, affecting approximately 0.5-2% of the worldwide adult population, aged 35-55 years. The interaction of genetic and environmental factors results in a cascade of immune reactions, which ultimately lead to the development of synovitis, joint damage, and structural bone damage. The disease is associated with progressive disability due to multi-articular involvement, systemic complications and premature death with subsequent socioeconomic costs. It is characterized by synovial inflammation and hyperplasia of the peripheral joints, cartilage and bone destruction, especially at the small joints of the wrists and hands, as well as at the small joints of the feet. Autoantibody production such as rheumatoid factor (RF) and anti-citrullinated protein antibodies (anti-CCP) seem to play a crucial role in the pathogenesis of the disease. Systemic features include skeletal, cardiovascular, pulmonary involvement and psychological disorders. Extra-articular manifestations appear in approximately 40-50% of RA patients, with a different incidence from country to country. Although RA itself is more common in females, extra-articular manifestations of the disease appear to be more frequent in males, may occur at any age after onset and include skin, eye, heart, lung, renal, nervous and gastrointestinal system involvement. Extra-articular organ involvement in RA is more frequently seen in patients with severe active disease, is associated with increased mortality and is more likely in those who have RF and/or are HLA-DR4 positive. Nodules are the most common extra-articular feature, and are present in up to 30%; many of the other classic features occur in 1% or less in normal clinic settings. Pulmonary involvement in Rheumatoid Arthritis Thoracic involvement occurs in 1-40% of patients with RA. Even though not clinically recognizable at early stages, changes include pleural, parenchymal, airway and lung vasculature involvement. Pleural disease is a common manifestation but usually asymptomatic, detectable in only 10% of cases. Lung involvement has been identified in early symptomatic disease and occasionally prior to the onset of articular symptoms. Rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease (RA-ILD) is the most common pulmonary manifestation observed in 50% of chest CTs and in 5% of chest radiographs and is associated with > 20% morbidity in patients with prevalent disease. Airway involvement in RA patients has been less emphasized in the literature comparing to ILD, with a prevalence reaching 51% in symptomatic patients. Small airways disease has been reported in up to two-thirds of RA patients with a high prevalence, even among those without ILD. High resolution computed tomography (HRCT) scans appear to be more sensitive compared to pulmonary function tests (PFTs) for small airways disease detection. There is controversy regarding the effects of TNF-α targeted therapy on the lung. Some studies report stability and others new-onset or progression of RA-ILD following anti-TNF-α treatment. PURPOSEThis prospective study aims to evaluate the effect of tumor necrosis factor-α (TNF-α) inhibitors on airways and lung parenchyma compared to non-biological disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs), with regard to efficacy and safety. MATERIALS AND METHODS This prospective study was conducted from January 2011 to August 2015 according to the principles of the Helsinki Declaration and approved by the Institutional Ethics Committee. All patients gave written informed consent. Inclusion criteria for patients in the study group consisted of diagnosed rheumatoid arthritis (RA) according to the revised classification criteria for RA of the American College of Rheumatology and the European League Against Rheumatism, refractory to conventional treatment with non biologic disease-modifying antirheumatic drugs ((nb)DMARDs) and therefore candidates for anti-TNF-α agent therapy. Exclusion criteria included history of asthma, primary pulmonary hypertension, left heart failure and exposure to silica. Eighty-two (82) patients, 29 males, 53 females, of mean age 60 (range: 42-79 years) were prospectively recruited. Pre-existing RA-ILD (RA-ILD group) was present in 42/82, diagnosed on the basis of clinical findings, pulmonary function tests (PFTs) and chest HRCT findings. The remaining 40/82 had no imaging or clinical findings of ILD (RA-non ILD group). Twenty (20/82) patients were active smokers, 12 patients in the RA-ILD positive and 8 in the RA-ILD negative group, with a mean cigarette consumption of 22 pack/years. A control group of eighty-eight (88) RA patients diagnosed with the same inclusion criteria and following the same exclusion criteria who underwent (nb) DMARDs treatment were divided into two control groups: 44 patients with pre-existing RA-ILD and 44 without RA-ILD. All patients underwent paired inspiratory and expiratory chest HRCT, PFTs and laboratory tests at baseline and following 1-year treatment. Assessment of clinical response of RA was performed using DAS 28. PFT's, laboratory tests and DAS 28 were performed on average within 2 days (mean, 1.71 ± 5.9) of obtaining chest HRCT scans. Treatment Eighty-two RA patients received anti-TNF-α treatment: 68 received infliximab (recommended dose of 3mg/kg as an intravenous regimen at 0, 2 and 6 weeks, followed by a maintenance regimen of 3mg/kg every 8 weeks thereafter), 10 patients received etanercept (50mg, weekly) and 4 patients adalimumab (40mg, weekly). Anti-TNF-α treatment in all above patients was combined with low-dose methotrexate (MTX) (7.5mg per os/week). Eighty-eight control group patients received (nb) DMARDs treatment, among them 68 MTX alone (mean dose of 15 mg per os/week), 20 hydroxychloroquinine (mean dose 400mg per os/day) combined with low-dose MTX (7.5mg per os/week). High-Resolution CT All patients underwent chest HRCT exam consisting of paired inspiratory and expiratory scans performed on a multislice CT scanner (Siemens Somatom Sensation 64, Erlangen, Germany) using identical technical parameters including submillimeter slice thickness. In order to achieve reproducibility, patients were carefully trained to deeply inhale and hold their breath during each inspiratory scan and to deeply inhale then to forcefully and rapidly exhale and do not breathe for 10 seconds in order to acquire end-expiratory phase images. Inspiratory scans were evaluated for ground glass opacities (GGOs), nodules, reticulation, honeycombing and airway involvement (including bronchial/bronchiolar wall thickening, bronchiectasis and bronchiolectasis). Bronchial wall thickening was considered present when the ratio between bronchial wall thickness and diameter of bronchus was > 0.2. Bronchiectasis was considered present when the broncho-arterial ratio was >1 and bronchiolectasis when peripheral bronchi were visible within 1cm of the costal pleural surfaces. CT sections were scored at five levels: 1) the origin of the great vessels, 2) the carina, 3) the pulmonary venous confluence, 4) between levels 3 and 5, and 5) 1cm above the right hemidiaphragm. The following features were quantified at each level: a) The extent of each abnormality described in the previous paragraph was estimated to the nearest 5% for each level and the overall extent was computed as the mean of the five section scores, b) the extend of ILD was graded as follows: 0 : ground-glass opacification alone; 1: fine intralobular fibrosis; 2 : microcystic honeycombing (air spaces up to 4 mm in diameter); 3 : macrocystic honeycombing (air spaces greater than 4 mm in diameter). The five section scores were summed to give the total ILD extent score. In order to detect air trapping areas on expiratory scans, a side by side comparison of inspiratory and expiratory CT images of the same area was performed and lung attenuation difference was measured by small regions of interest (1-2cm). Hypodense areas on expiratory scans showing attenuation increase less than 80 HU and involving more than 25% of the lobe, were regarded as air trapping. Areas of emphysema were excluded. The extent of air trapping (AT) on expiratory scans corresponding to small airways disease was evaluated by visual assessment using a semiquantitative scoring system estimating the percentage of lung that appeared abnormal on each scan. A 5%-point scoring system, as the one proposed by Webb et al. and Stern et al. estimated air trapping, on expiratory scans, at three different lung fields for each lung, six lung fields in total for both lungs: upper lungs fields from the lung apices to just above the level of the carina, middle lung fields between the level of the carina and the pulmonary veins and inferior lung fields from the pulmonary veins level till the level of the costophrenic angles. At each level and for each lung, a 5-point scale was used to estimate the percentage of air trapping extent visible to each radiologist: 0 = no air trapping, 1=1-25% of cross sectional area of the affected lung, 2= 26-50%, 3=51-75% and 4=76-100%. HRCT images were independently read by two chest radiologists (E.D, E.M), blinded to clinical and laboratory data. In cases of discrepancy, images were also evaluated by a third chest radiologist (M.R) and final decision was then reached by consensus among the three. Lung function tests All patients underwent complete pulmonary function tests (PFTs), including spirometry, lung volume and diffusion capacity measurement, at baseline and after one-year treatment. Spirometry, lung volumes using the helium-dilution technique and DLCO (corrected for haemoglobin) using the single breath technique were performed using a computerized system (Jaeger 2.12; MasterLab, Würzburg, Germany). Predicted values were obtained from the standardized lung function testing of the European Coal and Steel Community, Luxembourg (1993). Observed values were expressed as percentage of the predicted value, were compared with individuals of similar sex, age and height and were considered as abnormal if they were < 80% of the predicted values adjusted for age, sex, and height. The composite physiologic index (CPI) which represents the extent of fibrosis on HRCT, adjusting for emphysema in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) was calculated using the following formula: 91.0 – (0.65 x percent predicted DLCO) – (0.53 x percent predicted FVC) 1 (0.34 x percentage predicted FEV1) in the RA-ILD group of patients. Laboratory tests Patients were evaluated at baseline and after one-year treatment for presence of rheumatoid factor (RF) and anti-citrullinated protein antibodies (anti-CCP). Evaluation of RA disease activity included recording of erythrocytes sedimentation rate (ESR) and C-reactive protein (CRP). Statistics The Kolmogorov-Smirnov test was used to determine whether the data obtained follow a normal distribution pattern. Group comparisons were made by analysis of variance, Student t test, Wilcoxon rank-sum test, or chi-square testing as appropriate. Linear regression between clinical parameters and the obtained data were analysed with the Linear (Pearson) correlation test and regression analysis was performed for MTX use between groups. Probability values (p-values) <0.05 were considered statistically significant. Statistical calculations were performed using SPSS 11.5 software (SPSS, Chicago, IL, USA). RESULTS There were no statistically significant differences in demographic parameters between the two patient study groups and the two control groups, respectively (Table 1). All patients had moderately to severely active RA. Intraobserver and interobserver reproducibilities were good for the detection and extent of HRCT findings in all pre and post-treatment scans. Findings at baseline In the RA-ILD study group, a usual interstitial pneumonia (UIP) pattern was found in 22 patients (52.5%), non specific interstitial pneumonia (NSIP) in 12 (28.5%) and cryptogenic organizing pneumonia (COP) in 8 (19%) (Fig. 1). All 18 patients that showed air trapping areas on expiratory HRCT demonstrated abnormally low MMEF75-25, and abnormally increased RV and RV/TLC values, corresponding to small airways disease. There was no patient with large airways obstruction. In the RA-ILD control group, a UIP pattern was detected in 13 (29%) patients, NSIP in 16 (35.5%) and a COP pattern in 1 patient (2.2%). In the RA-non ILD study group, among nodules found, there were two biopsy proven necrobiotic rheumatoid nodules. On expiratory scans air trapping was depicted in 19 (47.5%) patients. All these patients showed abnormally low MMEF75-25 values at PFTs. Changes following one-year of anti-TNF-α treatment During the first 6 months of anti-TNF-α treatment 5 patients showed signs and symptoms of lower respiratory tract infection, 3 due to Streptococcus pneumoniae, belonging to RA-ILD group, 1 patient due to Legionella pneumophila and 1 due to Listeria monocytogenes, both belonging to the RA-non ILD study group. Regarding control groups three cases of opportunistic lung infections where depicted, two due to Pneumocystis Jirovecii in the RA-ILD control group and one case due to Mycobacterium Avium intracellulare in the RA-non ILD control group. In both study and control groups no case of mycobacterium tuberculosis infection was recorded. All the above cases were successfully treated without further complications. In the RA-ILD study group, overall there was a statistically significant decrease of bronchial wall thickening and of air trapping extent. There was no significant difference in the extent of ILD pre- and post-treatment (Fig. 3). Patients with decreased air trapping extent showed significantly increased MMEF75-25 as well as decreased RV and RV/TLC values, versus normal range (Table 3, Fig. 2BD). Anti-CCP was found to be significantly decreased. In the RA-ILD control group, a slight increase in ILD extent score and also in air trapping extent score was recorded, both statistically insignificant (Table 2, Fig. 2 A). These patients also showed MMEF75-25 decrease and RV and RV/TLC increase, although statistically insignificant. In the RA-non ILD study group, there was a significant decrease of bronchial wall thickening and air trapping extent while there was no significant increase in the extent of inspiratory HRCT findings. There was no evidence of new-onset ILD. At post-treatment PFTs, patients with decreased air trapping extent showed also a significant decrease of RV and RV/TLC and increase of MMEF75-25 values versus normal range. In the RA-non ILD control group an insignificant increase of air trapping extent score was depicted on expiratory HRCT scans. Concerning PFTs, RV and RV/TLC slightly increased while MMEF75-25 values further decreased, all statistically insignificant. No patient of this group developed new-onset ILD. DAS 28 was found significantly decreased in both RA-ILD and RA-non ILD study groups. No significant correlation was detected between MMEF75-25 values and RV or RV/TLC, respectively, in all groups.Methotrexate regression analysis In order to establish a clear role of anti-TNFα agents in this study we performed a detailed regression analysis of the MTX implication in our results. In this view, we tested whether MTX use (dose in mg) altered any of the tested parameters (PFTs, inspiratory HRCT findings and expiratory HRCT findings) between study and control groups. No patient in the study groups and control groups established MTX-induced pneumonitis or exacerbation of previous ILD related to MTX use. Regression analysis demonstrated that no parameter, including HRCT and PFT findings, showed any correlation with MTX use in the RA-non ILD control group, including the subgroup under MTX alone and subgroup under hydroxychloroquinine combined with MTX, as well as between each of the above subgroups and the RA-non ILD study group. These regression analysis results remained unchanged both at baseline and following one-year treatment. MTX regression analysis revealed a significant negative correlation at one-year study between ILD extent score and MTX dose regarding RA-ILD control (both subgroups, under ΜΤΧ alone and hydroxychloroquinine with ΜΤΧ) and RA-ILD study group (p=0.0135, r= -0.3973, r2= 0.1578). Another negative correlation was also depicted in the RA-ILD study group and the control group with regard to air trapping extent and MTX dose, both at baseline (p=0.0139, r= -0,3908 , r2= 0.1527) and at one year follow-up study (p=0.0425, r= -0.3265, r2= 0.1066). Composite Physiologic Index (CPI) There were no significant alterations in CPI measurements in the RA-ILD study group before and after anti-TNF-α treatment. Regarding the RA-ILD control group, an increase in CPI was recorded, even though this difference was not statistically significant. CPI positively correlated with honeycombing and GGOs in both RA-ILD study and control groups, at baseline and after one-year treatment. Regarding PFTs, CPI negatively correlated with predicted FVC and TLC in both RA-ILD study and control groups, before and after treatment. DISCUSSION A statistically significant decrease in the extent of air trapping and bronchial wall thickening was observed after anti-TNF-α treatment in both RA-ILD and RA-non ILD study groups. All patients with decreased air trapping extent on expiratory HRCT showed improvement of MMEF75-25, RV and RV/TLC values versus normal range at post-treatment PFTs. The above suggest that TNF-α targeted therapy may play an important role in stabilizing and even improving small airways disease in RA patients, either with or without ILD. To the best of our knowledge, the present study, following a case report by Cortot et al. is the first prospective study in humans to prove through HRCT findings and PFTs, the beneficial effect of these agents on small airways disease. Our findings can be explained by knowledge of the mechanism of anti TNF-α treatment: TNF-α is a cytokine known to mediate and augment inflammatory reactions and to enhance fibroblast proliferation at the level of the bronchial and bronchiolar wall. A study in mice proved that targeted TNF-α overexpression in the lungs is related to chronic inflammatory infiltration of the interstitium by lymphocytes and macrophages, especially localized in areas adjacent to the pleura and bronchioles. TNFα inhibition has been suggested to reduce inflammation, epithelial loss, fibrosis, and bronchiolar obliteration early in the development of obliterative bronchiolitis. Thus, the effect of anti-TNF-α treatment in air trapping extent, bronchial wall thickening and PFTs in our study can be explained by its inhibiting effect on airway wall thickening. The increased thickness of the submucosa and proliferation of smooth muscle and connective tissue in RA patients, is related to bronchial wall thickening and air trapping on expiratory HRCT scans. This is in accordance with the significant association recorded in the present study between air trapping presence and extent with bronchial wall thickening in all patient groups, at baseline and after treatment. In the existing literature, the effect of TNF-α in fibrotic disease is controversial. Overexpression of this factor in the lungs has been linked to fibrosis, while inhibition of TNF-α signaling can possibly prevent interstitial lung disease. It has been suggested that inflammation leading to recurrent alveolitis may trigger pulmonary fibrosis. It is in this inflammatory stage that anti-TNF-α agents may have a beneficial effect. Moreover, previous studies suggest an association between seropositivity for antiCCP antibodies, and the presence of ILD in RA patients. In accordance, we detected a statistically significant higher serum level of anti-CCP antibodies in the RAILD study group compared to the RA-non ILD. Following treatment, serum levels of anti-CCP significantly decreased in the RA-ILD study group while such decrease was not registered in the RA-ILD control group. In the present study, most patients in the RA-ILD study group, according to PFT parameters and peripheral blood biomarkers, appeared in an inflammatory stage before anti-TNF-α treatment and this is probably the reason why anti-TNF-α appeared to stabilize inspiratory HRCT findings and reduce anti-CCP antibodies levels in this group. More trials are needed to investigate the effect of anti-TNF-α treatment in RA patients at a non-inflammatory stage. There are several reports suggesting that anti-TNF-α agents may trigger pulmonary fibrosis in RA patients. During this one-year follow-up no patient developed exacerbation or progression of pre-existing ILD while none of the RA-non ILD group patients established new onset ILD. All the above, in accordance with other studies, support the safety of anti-TNF-α agents in patients with RA-ILD with regard to the occurrence and extent of ILD. Methotrexate-induced lung toxicity has been widely described in literature. Pneumonitis related to MTX appears to occur less often than previously thought. In our study, no patient developed MTX-induced pneumonitis or any other type of lung toxicity related to MTX supporting the reported favourable safety of its use. Furthermore, no significant correlation was recorded between MTX use, PFTs and HRCT findings extent in the RA-non ILD study group and control groups. In contrast, in the RA-ILD study group and the control group, methotrexate regression analysis showed a significant negative correlation at one-year interval between ILD extent score and MTX dose further supporting the idea that low dose MTX treatment may be related to more extended HRCT findings of MTX-induced ILD comparing to higher dose treatment. Another negative correlation was also depicted in the RA-ILD study group and the control group with regard to air trapping extent and MTX dose, both at baseline and at one-year follow-up study. These negative correlations were not followed by similar negative correlations regarding PFT parameters. Therefore, even though the above correlations may indicate a possible relation between low dose MTX treatment and a more extended MTX-induced pneumonitis as well as low dose MTX and more extended air trapping on expiratory HRCT, larger scale and longer term studies are needed to draw safer conclusions. CPI is an important diagnostic tool that strongly correlates with the CT extent of pulmonary fibrosis and is linked to mortality in histologically proven UIP and idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). In our study, CPI levels did not differ significantly after treatment in all groups, thus supporting the stabilizing role of treatment with regard to lung fibrosis. It is not a surprise that CPI correlated positively with honeycombing and GGOs on inspiratory HRCT scans and negatively with predicted FVC and TLC, since all these parameters are linked to restrictive lung disease. The risk of opportunistic infections associated with anti-TNF-α treatment is widely known. During the first 6 months of anti-TNF-α treatment only 5 patients showed signs and symptoms related to opportunistic lower respiratory tract infection. Patients of both study groups were successfully treated without complications while no mycobacterium tuberculosis or atypical mycobacterial infection was recorded in both study groups. Limitations of this study include the relatively small number of patients, the wide age range and duration of disease as well as the relatively short term of follow-up. Furthermore, most patients in the RA-ILD and RA-non ILD study groups were treated with infliximab, while a small percentage received other anti-TNF-α agents which did not permit further statistic correlations to be performed separately for each agent. Even though a one-year follow-up period is adequate to detect any significant short or medium term effect regarding pulmonary manifestations, longer-term studies are needed in order to solidify the safety of these agents. In addition, other biomarkers such as KL-6 reported in patients with ILD, were not investigated.CONCLUSIONS 1. The results of the present study support the beneficial effect of anti TNF-α agents with regard to small airway disease by improving air trapping extent, bronchial wall thickening and MMEF75-25, RV and RV/TLC values. 2. In patients with RA-ILD anti-TNF-a treatment had a stabilizing effect with regard to ILD, probably more efficiently during the inflammatory stage of disease. 3. Anti-TNF-α agents were not associated with ILD development or progression and opportunistic infections were limited, thus supporting the safety profile of this treatment.

Μελέτη του πνευμονικού παρεγχύματος με υπολογιστική τομογραφία θώρακος υψηλής ευκρίνειας (HRCT) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα πρίν και μετά την θεραπεία με αντι-ΤΝF-α παράγοντες. Ι. Γενικό μέρος ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΣΤΗ ΡΕΥΜΑΤΟΕΙΔΗ ΑΡΘΡΙΤΙΔΑ Η ρευματοειδής αρθρίτιδα (ΡΑ) είναι χρόνια, συνήθως συμμετρική, πολυαρθρική, αλλά και συστηματική φλεγμονώδης νόσος, αυτοάνοσης αρχής. Αποτελεί το συχνότερο φλεγμονώδες ρευματικό νόσημα, προσβάλλοντας το 0,5-2% των ενηλίκων παγκοσμίως, ηλικίας 35-55 ετών και απαντάται τουλάχιστον δύο φορές συχνότερα στις γυναίκες σε σχέση με τους άνδρες, ενώ μπορεί να εμφανιστεί σε άτομα οποιασδήποτε ηλικίας, ακόμη και σε παιδιά. Η νόσος εκδηλώνεται με τη μορφή πολυαρθρίτιδας, με συμμετρική προσβολή των περιφερικών αρθρώσεων, ιδιαίτερα των μικρών διαρθρώσεων των άκρων χειρών (μετακαρποφαλαγγικές και εγγύς μεσοφαλαγγικές), των καρπών και των άκρων ποδών, με χρόνια φλεγμονή και υπερπλασία του συνοβιακού ιστού του αρθρικού θυλάκου, με συνοδό προσβολή του αρθρικού χόνδρου, ενώ μπορεί να προσβάλει και τις περιαρθρικές ανατομικές δομές, όπως μύες, τένοντες, συνδέσμους και περιτονίες. Κεντρικό ρόλο στον παθογενετικό μηχανισμό της φαίνεται να διαδραματίζει η αναγνώριση ενός συμπλέγματος (πιθανότατα αυτοαντιγόνο) με τα τάξεως ΙΙ μόρια HLA και τον αντιγονικό υποδοχέα TCR των CD4+ T λεμφοκυττάρων. Παράλληλα, η παθοφυσιολογία της νόσου φαίνεται άρρηκτα συνδεδεμένη με τη δημιουργία αυτοαντισωμάτων, όπως ο ρευματοειδής παράγοντας (RF) και τα αντι-κυκλικά κιτρουλλινικά πεπτίδια (anti-CCP), τα οποία φαίνονται να ευθύνονται για την προοδευτική καταστροφή των διαρθρώσεων. Δείκτες διάγνωσης και παρακολούθησης της ΡΑ Σύμφωνα με τα ΑCR/EULAR κριτήρια του 2010, σημαντική για τη διάγνωση της ΡΑ είναι η παρουσία του ρευματοειδούς παράγοντα (RF) και των αντισωμάτων έναντι των κυκλικών κιτρουλλινικών πεπτιδίων (anti-CCP). Δείκτες φλεγμονής οι οποίοι χρησιμοποιούνται στον καθιερωμένο έλεγχο των ασθενών με ΡΑ είναι η ταχύτητα καθίζησης των ερυθρών αιμοσφαιρίων (ΤΚΕ) και η C-αντιδρώσα πρωτεϊνη (CRP). Aν και αμφότεροι οι δείκτες είναι απαραίτητοι για την παρακολούθηση των ασθενών αυτών, ωστόσο στερούνται ειδικότητας. Υπάρχουν 3 συστήματα βαθμονόμησης για την παρακολούθηση της εξέλιξης της ΡΑ τα οποία χρησιμοποιούνται: το DAS 28 (Disease activity score 28), το οποίο μελετά συνολικά 28 αρθρώσεις, ο απλός δείκτης ενεργότητας της νόσου SDAI (Simplified disease activity index) και ο δείκτης ενεργότητας κλινικής νόσου CDAI (Clinical disease activity index). To μειονέκτημα αυτών των συστημάτων βαθμονόμησης είναι ο βαθμός υποκειμενικότητας κάποιων εκ των κριτηρίων. Εξωαρθρικές εκδηλώσεις της ΡΑ Εξωαρθρικές εκδηλώσεις της νόσου εμφανίζονται περίπου στο 40-50% των ασθενών με ΡΑ, με διαφορετική συχνότητα από χώρα σε χώρα, τόσο στα αρχικά στάδια της νόσου, όσο και κατά την πορεία αυτής. Συχνή εκδήλωση αποτελούν οι ρευματοειδείς όζοι σε ποσοστό έως 25-30%, οι οποίοι συχνότερα εντοπίζονται υποδορίως, στο επίπεδο οστέινων προσεκβολών αρθρώσεων και λιγότερο συχνά στο πνευμονικό παρέγχυμα. `Ετερες εξωαρθρικές εκδηλώσεις της ΡΑ αφορούν στους πνεύμονες (προσβολή του διάμεσου πνευμονικού δικτύου, των αεραγωγών και του υπεζωκότα), στο αίμα και λιγότερο συχνά στους νεφρούς, στο νευρικό καθώς και στο γαστρεντερικό σύστημα. Πνευμονική συμμετοχή στη ρευματοειδή αρθρίτιδα Η πνευμονική συμμετοχή κυμαίνεται μεταξύ 1-40% των ασθενών με ΡΑ. Αν και όχι πάντα κλινικά αναγνωρίσιμη, συμπεριλαμβάνει την προσβολή του υπεζωκότα, του πνευμονικού παρεγχύματος, των αεραγωγών αλλά και της πνευμονικής αγγείωσης. Η προσβολή του υπεζωκότα αποτελεί κοινή εκδήλωση αλλά συνήθως είναι ασυμπτωματική, κλινικά ανιχνεύσιμη σε ποσοστό 10% το οποίο αγγίζει το 50% σε μελέτες αυτοψίας. Η προσβολή των αεραγωγών του κατώτερου αναπνευστικού σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα συμπεριλαμβάνει την βρογχική υπεραντιδραστικότητα, τις βρογχεκτασίες και την βρογχιολίτιδα. Ιδιαίτερα οι κυλινδρικές βρογχεκτασίες, αποτελούν το συχνότερο εύρημα σε εξετάσεις αξονικής τομογραφίας θώρακος υψηλής ευκρίνειας (HRCT). Η προσβολή των μικρών αεραγωγών, έχει αναφερθεί έως και στα 2/3 των ασθενών με ΡΑ, ακόμη και μεταξύ εκείνων που δεν παρουσιάζουν διάμεση πνευμονοπάθεια και φαίνεται να είναι συχνότερη (έως και 17%) συγκριτικά με την προσβολή των μεγάλων αεραγωγών (< 9%). Η διάμεση πνευμονοπάθεια σχετιζόμενη με τη ΡΑ (RA-ILD) Η διάμεση πνευμονοπάθεια η οποία σχετίζεται με τη ρευματοειδή αρθρίτιδα (RA-ILD) αποτελεί την πιο συχνή πνευμονική εκδήλωση της νόσου, με απεικονιστικά ευρήματα στο 50% των εξετάσεων υπολογιστικής τομογραφίας θώρακος και στο 5% των ακτινογραφιών θώρακος. Συνήθως παρατηρείται μεταξύ πέμπτης και έκτης δεκαετίας ζωής, ενώ αποτελεί άμεση αιτία θανάτου στο 6% των ασθενών που πάσχουν από ΡΑ. Σύμφωνα με μελέτες, ασθενείς με μακροχρόνια ΡΑ, οι οποίοι φέρουν κυκλοφορούντα αυτοαντισώματα, όπως τα αντι-κυκλικά κιτρουλλινικά πεπτίδια (anti-CCP) και θετικό ρευματοειδή παράγοντα (RF), έχουν περισσότερες πιθανότητες να αναπτύξουν διάμεση πνευμονοπάθεια. Κλινικο-εργαστηριακή διάγνωση διάμεσης πνευμονοπάθειας στη ΡΑ Ο συνδυασμός των κλινικών συμπτωμάτων (δύσπνοια, μουσικοί ρόγχοι στην ακρόαση των πνευμόνων), των χαρακτηριστικών ευρημάτων στην HRCT θώρακος, κι ενός περιοριστικού προτύπου στις λειτουργικές δοκιμασίες πνευμόνων, θέτουν την τελική διάγνωση της διάμεσης πνευμονοπάθειας. Η οξεία αναπνευστική δυσχέρεια σε ασθενή με ΡΑ συνήθως αποδίδεται σε υποκείμενη λοίμωξη κατώτερου αναπνευστικού, σε οξεία διάμεση πνευμονίτιδα (AIP), είτε σε επιδείνωση προϋπάρχουσας, προηγουμένως άγνωστης, διάμεσης πνευμονοπάθειας. Η τελική διάγνωση βασίζεται στην κλινική εικόνα, τα αέρια αίματος, τις λειτουργικές δοκιμασίες πνευμόνων (PFTs), την ανάλυση πτυέλων και εφόσον είναι δυνατόν του βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος (BAL), σπανιότερα στη βιοψία πνεύμονα και φυσικά στην HRCT θώρακος. Η βρογχοσκόπηση και το BAL είναι πρωτίστως χρήσιμα για τον αποκλεισμό υποκείμενης λοίμωξης, είτε έτερης αρχής διάχυτης πνευμονοπάθειας (όπως σαρκοείδωση, πνευμονοτοξικότητα θεραπείας). Πρότυπα διάμεσης πνευμονοπάθειας στη ΡΑ Σε αντίθεση με άλλες κολλαγονοπάθειες, το συχνότερο παθολογοανατομικό/ακτινολογικό πρότυπο διάμεσης πνευμονοπάθειας στη ΡΑ είναι η συνήθης διάμεση πνευμονίτιδα - (Usual interstitial pneumonia -UIP)(44-56%), ακολουθεί η μή ειδική διάμεση πνευμονίτιδα (Νon specific interstitial pneumonia - NSIP)(33-44%), ενώ έπονται σε συχνότητα τα μεικτά πρότυπα, με στοιχεία τόσο της UIP όσο και της NSIP (0-12%). Σπάνια συναντούνται τα πρότυπα της οξείας διάμεσης πνευμονίτιδας (ΑΙP, Acute interstitial pneumonia) και της οργανοποιού πνευμονίτιδας (Organizing pneumonia,ΟP) και ακόμα σπανιότερα της αποφολιδωτικής (desquamative interstitial pneumonia - DIP) και της λεμφοκυτταρικής διάμεσης πνευμονίτιδας (Lymphocytic interstitial pneumonia - LIP). O ρόλος της υπολογιστικής τομογραφίας θώρακος υψηλής ευκρίνειας (ΗRCT) σε ασθενείς με ΡΑ Η κλινική χρησιμότητα της HRCT θώρακος είναι πλέον ευρέως γνωστή λόγω της ικανότητας και υψηλότερης διαγνωστικής ευαισθησίας συγκριτικά με την ακτινογραφία θώρακος, στην ανίχνευση, σταδιοποίηση και παρακολούθηση της διάχυτης διάμεσης πνευμονοπάθειας. `Εως και 80% των ασθενών με κλινική υποψία πνευμονικής νόσου, παρουσιάζουν στην HRCT θώρακος απεικονιστικά ευρήματα διάμεσης πνευμονοπάθειας σχετιζόμενα με τη ρευματοειδή αρθρίτιδα, εκ των οποίων το 33% των ασθενών σε πρώιμο στάδιο της νόσου. Το πρωτόκολλο απεικόνισης του θώρακα με HRCT περιλαμβάνει κατά κανόνα δύo σαρώσεις, την εισπνευστική και την εκπνευστική. Η εισπνευστική σάρωση χαρακτηρίζεται από πολύ λεπτές τομές σάρωσης του θώρακα, πάχους περί το 1mm και χρήση αλγόριθμου υψηλής χωρικής ανάλυσης για την ανασύνθεση εικόνων. Συχνότερα απεικονιστικά ευρήματα στο θώρακα σε ασθενείς με ΡΑ, πέραν της διάχυτης πνευμονοπάθειας, είναι η υπεζωκοτική ή και περικαρδιακή συλλογή υγρού, οι βρογχεκτασίες, η πάχυνση των τοιχωμάτων των βρόγχων, οι πνευμονικοί όζοι και ιδιαίτερα οι ρευματοειδείς όζοι. Στις εκπνευστικές λήψεις, εστιακές, πολυεστιακές είτε διάχυτες περιοχές παθολογικά χαμηλής πυκνότητας του πνευμονικού παρεγχύματος, αντιστοιχούν σε περιοχές παγίδευσης αέρα, εύρημα δηλωτικό παθολογίας των μικρών αεραγωγών. Λειτουργικές δοκιμασίες πνευμόνων (PFTs) Η πλειοψηφία των ασθενών με ΡΑ και διάμεση πνευμονοπάθεια (RA-ILD) παρουσιάζει υποξαιμία και ένα περιοριστικό πρότυπο στις λειτουργικές δοκιμασίες πνευμόνων, με ή χωρίς μείωση της διαχυτικής ικανότητας των πνευμόνων για το μονοξείδιο του άνθρακα (DLCO), του λόγου FEV1/FVC, και του ΜΜEF75-25. Τα παραπάνω ευρήματα συχνά συνοδεύονται από παθολογική αύξηση του λόγου μεταξύ του υπολειπόμενου όγκου και της ολικής χωρητικότητας των πνευμόνων RV/TLC. Παθολογικά χαμηλές τιμές της διαχυτικής ικανότητας των πνευμόνων για το μονοξείδιο του άνθρακα (DLCO), συνδέονται με σημαντική έκταση διάχυτης διάμεσης πνευμονοπάθειας. Η παθολογία των αεραγωγών φαίνεται να συνδέεται με την πάχυνση του τοιχώματος των βρόγχων, η οποία με τη σειρά της φαίνεται να παρουσιάζει στατιστικά σημαντική συσχέτιση με τον MMEF75-25, των λειτουργικών δοκιμασιών πνεύμονα. Ιδιαίτερα η παθολογία των μικρών αεραγωγών στις λειτουργικές δοκιμασίες πνεύμονα υποδηλώνεται με παθολογική αύξηση των τιμών του RV και του λόγου RV/TLC. O δείκτης CPI (Composite physiologic index) O δείκτης CPI ποσοτικοποιεί τη λειτουργική απώλεια των πνευμόνων η οποία αποδίδεται αποκλειστικά στην πνευμονική ίνωση/διάμεση πνευμονοπάθεια, αποκλείοντας τη λειτουργική απώλεια η οποία αποδίδεται στο εμφύσημα. Για το λόγο αυτό, υπερτερεί σημαντικά σε σχέση με έτερες μετρήσεις και υπολογίζεται σύμφωνα με τον ακόλουθο τύπο: CPI = έκταση πνευμονικής ίνωσης στην HRCT θώρακος = 91.0 - (0.65 x %DLCO - (0.53 x % FVC) + (0.34 x % FEV1). Ο CPI παρουσιάζει σημαντική συσχέτιση τόσο με την έκταση των ευρημάτων της πνευμονικής ίνωσης στην HRCT θώρακος, όσο και τη θνησιμότητα, σε σχέση με οποιαδήποτε άλλη λειτουργική μεταβλητή των πνευμόνων. Συμβατική θεραπεία της ΡΑ Τα τροποποιητικά αντι-ρευματικά φάρμακα της νόσου (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs ή DMARDs), αποτελούν τη βασική θεραπεία της ΡΑ από τη δεκαετία του '70. Μειώνουν τη φλεγμονή και επιβραδύνουν την επιδείνωση των ακτινογραφικών ευρημάτων, σε βαθμό που διαφέρει από περίπτωση σε περίπτωση. Η βασική εκπρόσωπος της ομάδας αυτής φαρμάκων είναι η Μεθοτρεξάτη (MTX), η οποία χορηγείται εβδομαδιαία, από του στόματος είτε υποδορίως, βελτιώνοντας την κλινική εικόνα τουλάχιστον του 50% των ασθενών που τη λαμβάνουν. Η μονοθεραπεία με ΜΤΧ είναι αρκετή στο 1/3 των ασθενών, ωστόσο είναι περισσότερο αποτελεσματική σε συνδυασμό με άλλα ανάλογα φάρμακα, είτε με βιολογικό παράγοντα. `Ετερα φάρμακα της ιδίας ομάδας είναι η Λεφλουνομίδη, η Υδροξυχλωροκινίνη (ΗCQ) και η Σουλφασαλαζίνη. Οι βιολογικοί παράγοντες στη θεραπεία της ΡΑ Ο παράγοντας νέκρωσης των όγκων TNF-α και η ιντερλευκίνη-1(ΙL-1), αποτελούν τις κύριες κυτταροκίνες προερχόμενες από τα μακροφάγα, τις οποίες συναντούμε σε μεγάλες συγκεντρώσεις, στις προσβεβλημένες αρθρώσεις και το αρθρικό υγρό ασθενών με ΡΑ. Σε περίπτωση επιλογής μιας βιολογικής DMARD θεραπείας χορηγούνται φαρμακευτικές ουσίες οι οποίες αναστέλλουν τη δράση του υποδοχέα του παράγοντα νέκρωσης των όγκων (anti-TNF) και συμπεριλαμβάνουν την Ινφλιξιμάμπη (Ιnfliximab), την Αντουλιμουμάμπη (Αdulimumab), αμφότερες να αποτελούν μονοκλονικά αντισώματα, την Ετανερσέπτη (Etanercept) η οποία αποτελεί διαλυτό υποδοχέα του TNF-α, καθώς και νεότερες ουσίες όπως την Γκολιμουμάμπη (Golimumab) και την Σερτολιζουμάμπη (Certolizumab). Οι ουσίες αυτές έχουν διαφορετικές δράσεις σε μοριακό επίπεδο. Λόγω του κόστους θεραπείας, η χρήση των βιολογικών παραγόντων συνιστάται μετά την μη επιτυχή θεραπευτική προσέγγιση των ασθενών αυτών με τα συμβατικά DMARDs. Ωστόσο, σε ασθενείς με ιδιαίτερα επιθετική και διαβρωτική ΡΑ, οι βιολογικοί παράγοντες μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως θεραπεία πρώτης γραμμής. Ανεπιθύμητες ενέργειες στη θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες Δεν είναι σπάνιες οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας, σχετιζόμενες με την ανοσογένεια των antiTNF-α παραγόντων, οι οποίες κυμαίνονται από ήπια δερματικά εξανθήματα, πυρετό και αυτοπεριοριζόμενες αντιδράσεις, έως κνίδωση και αναφυλαξία. Παράλληλα, η αναστολή της λειτουργίας των TNF-α υποδοχέων που επιτυγχάνεται μέσω των αντι-TNF-α παραγόντων, συνδέεται με ανοσοκαταστολή, η οποία είναι ωφέλιμη μεν για τη θεραπεία της ΡΑ, ωστόσο δημιουργεί κατάλληλες συνθήκες για ευκαιριακές λοιμώξεις (έρπης ζωστήρας, φυματίωση, μηκητιάσεις, έτερες λοιμώξεις). Eκτός των προαναφερόμενων ανεπιθύμητων αντιδράσεων, η χρήση των παραγόντων αυτών σε ασθενείς με ΡΑ έχει συνδεθεί σε αρκετές μελέτες με την επαγωγή διάμεσης πνευμονοπάθειας είτε με την επιδείνωση προϋπάρχουσας διάμεσης πνευμονοπάθειας.``Oχι μονάχα οι anti-TNF-α παράγοντες, αλλά η μεθοτρεξάτη και η λεφλουνομίδη έχουν σχετιστεί με περιστατικά ανάπτυξης διάμεσης πνευμονοπάθειας και πνευμονικής ίνωσης σε ασθενείς με ΡΑ. ΙΙ. Ειδικό μέρος Σκοπός της μελέτης Μελέτες στη βιβλιογραφία συνδέουν τη χρήση των παραγόντων anti-TNF-α με την ανάπτυξη ευκαιριακών λοιμώξεων, ενώ έτερες μελέτες υποστηρίζουν ότι η χρήση των παραγόντων αυτών σχετίζεται με την επαγωγή διάμεσης πνευμονοπάθειας σε ασθενείς με προηγουμένως υγιές πνευμονικό παρέγχυμα, είτε με την έξαρση προϋπάρχουσας διάμεσης πνευμονοπάθειας. Οι περισσότερες μελέτες από αυτές αφορούν σε μεμονωμένα περιστατικά (case reports), είτε σε μελέτες σε μικρό αριθμό ασθενών. Μελέτες που αφορούν σε μεγαλύτερο αριθμό ασθενών υποστηρίζουν αντιθέτως ότι οι παράγοντες anti-TNF-α θα μπορούσαν να σταθεροποιήσουν, είτε ακόμα και να βελτιώσουν τα κλινικά και απεικονιστικά ευρήματα διάμεσης πνευμονοπάθειας σε ασθενείς με ΡΑ. H παρούσα προοπτική μελέτη έχει ως στόχο την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας και τις ενδεχόμενες επιπτώσεις της θεραπείας με παράγοντες anti-TNF-α στους αεραγωγούς και το πνευμονικό παρέγχυμα ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα με και χωρίς προυπάρχουσα διάμεση πνευμονοπάθεια, σε σύγκριση με τη θεραπεία με μηβιολογικούς παράγοντες (nb DMARDs). YΛΙΚΑ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ Η μελέτη διεξήχθη από τον Ιανουάριο 2011 έως και τον Αύγουστο του 2015, σύμφωνα με τις αρχές της διακήρυξης του Ελσίνκι και εγκρίθηκε από την επιτροπή δεοντολογίας του πανεπιστημιακού νοσοκομείου Ηρακλείου. Οι υποψήφιοι ασθενείς για ένταξη στην ομάδα μελέτης είχαν διαγνωστεί με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ) και ήσαν μη ανταποκρινόμενοι στη συμβατική θεραπεία και ως εκ τούτου υποψήφιοι για θεραπεία με βιολογικούς παράγοντες αντι-TNF-α. Κριτήρια αποκλεισμού για την ομάδα μελέτης αποτέλεσαν το ιστορικό βρογχικού άσθματος, η πρωτοπαθής πνευμονική υπέρταση, η καρδιακή ανεπάρκεια, καθώς και η έκθεση σε διοξείδιο του πυριτίου. Συνολικά 82 ασθενείς, 29 άνδρες και 53 γυναίκες, με μέσο όρο ηλικίας τα 60 έτη (εύρος ηλικίας 42-79 ετών) συνέστησαν την κύρια ομάδα μελέτης, 42 με προϋπάρχουσα διάμεση πνευμονοπάθεια (ΔΠ) σχετιζόμενη με τη ρευματοειδή αρθρίτιδα (RA-ILD) και 40 ασθενείς χωρίς διάμεση πνευμονοπάθεια (RA-ILD αρνητικοί). Παράλληλα, συγκροτήθηκε ομάδα ελέγχου αποτελούμενη από 88 ασθενείς διαγνωσμένους με ρευματοειδή αρθρίτιδα που ελάμβαναν μη βιολογικούς τροποποιητικούς παράγοντες της νόσου (nb-DMARDs) και χωρίστηκαν σε δύο υποομάδες ελέγχου: 44 ασθενείς με προϋπάρχουσα διάμεση πνευμονοπάθεια, σχετιζόμενη με τη νόσο (RAILD), και 44 χωρίς προϋπάρχουσα πνευμονοπάθεια. Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε ειπνευστική/εκπνευστική αξονική τομογραφία θώρακος υψηλής ευκρίνειας (HRCT), σε λειτουργικές δοκιμασίες πνευμόνων (PFTs) και σε εργαστηριακές εξετάσεις κατά την έναρξη της θεραπείας και 1 έτος μετά. Η αξιολόγηση της κλινικής ανταπόκρισης της ρευματοειδούς αρθρίτιδας στη θεραπεία πραγματοποιήθηκε μέσω της βαθμονόμησης ενεργότητας νόσου DAS 28. Θεραπευτική αγωγή Οι 82 ασθενείς της ομάδας μελέτης με ρευματοειδή αρθρίτιδα υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αντι-ΤΝF-α παράγοντες. Συγκεκριμένα, 68 έλαβαν ινφλιξιμάμπη, 10 ετανερσέπτη και 4 ασθενείς ανταλιμουμάμπη, ενώ όλοι οι παραπάνω ασθενείς έλαβαν παράλληλα και χαμηλή δόση μεθοτρεξάτης (ΜΤΧ). Οι 88 ασθενείς της ομάδας ελέγχου έλαβαν αγωγή με μη βιολογικούς τροποποιητικούς παράγοντες της νόσου (nb-DMARDs), μεταξύ των οποίων 68 ασθενείς μονάχα MTX και 20 υδροξυχλωροκινίνη (ΗCQ) σε συνδυασμό με MTX σε χαμηλή δόση. Yπολογιστική τομογραφία θώρακος υψηλής ευκρίνειας (HRCT) Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε υπολογιστική τομογραφία θώρακος υψηλής ευκρίνειας (HRCT), με λήψεις σε εισπνοή και εκπνοή, σε πολυτομικό αξονικό τομογράφο (Siemens Somatom Sensation 64, Erlangen, Γερμανία) με τη χρήση πανομοιότυπων τεχνικών παραμέτρων και με πάχος τομής 1mm. Προκειμένου να επιτευχθεί επαναληψιμότητα της εξέτασης, οι ασθενείς είχαν προηγουμένως προσεκτικά εκπαιδευτεί τόσο για τις εισπνευστικές, όσο και για τις εκπνευστικές λήψεις. Οι εικόνες που ελήφθησαν κατά την εισπνευστική σάρωση αξιολογήθηκαν για την εντόπιση περιοχών θαμβής υάλου (GGOs), οζιδίων, δικτυωτού προτύπου, για την ενδεχόμενη προσβολή των αεραγωγών, συγκεκριμένα την παρουσία βρογχεκτασιών, βρογχιολεκτασιών, καθώς και την πάχυνση του τοιχώματος βρόγχων και βρογχιολίων. Οι εικόνες διαιρέθηκαν σε πέντε διαφορετικά πνευμονικά επίπεδα και για κάθε επίπεδο πραγματοποιήθηκε βαθμονόμηση των ευρημάτων (scoring) η έκταση των οποίων προσδιορίστηκε στο πλησιέστερο 5%. Η συνολική έκταση υπολογίστηκε ως ο μέσος όρος της βαθμολογίας των πέντε επιπέδων. Οι βαθμολογίες και από τα 5 επίπεδα αθροίστηκαν για να αποδώσουν τη συνολική έκταση της διάμεσης πνευμονοπάθειας. Οι εκπνευστικές λήψεις εκτιμήθηκαν για την πιθανή παρουσία περιοχών παγίδευσης αέρα. Φυσιολογικά στην εκπνοή, η πυκνότητα του πνευμονικού παρεγχύματος αυξάνεται, με διαφορά εκπνοής-εισπνοής > 80HU (μονάδες Hounsfield). Περιοχές στην εκπνοή που παρουσίασαν μία αύξηση πυκνότητας <80 HU σε σύγκριση με τις εισπνευστικές σαρώσεις θεωρήθηκαν περιοχές παγίδευσης αέρα. Η έκταση της παγίδευσης αέρα στις εκπνευστικές σαρώσεις εκτιμήθηκε σε τρία διαφορετικά πνευμονικά πεδία για κάθε πνεύμονα, έξι πεδία συνολικά και για τους δύο πνεύμονες. Για κάθε πνευμονικό πεδίο και για κάθε πνεύμονα χρησιμοποιήθηκε μια κλίμακα 5 σημείων για τον υπολογισμό του ποσοστού της έκτασης παγίδευσης αέρα. Oι εικόνες HRCT θώρακος αναλύθηκαν και βαθμονομήθηκαν από δύο διαφορετικούς ακτινολόγους θώρακος οι οποίοι δεν έφεραν γνώση των κλινικών και εργαστηριακών δεδομένων. Λειτουργικές δοκιμασίες των πνευμόνων (PFTs) Όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε πλήρεις λειτουργικές δοκιμασίες πνευμόνων (PFTs), συμπεριλαμβανομένης της σπιρομέτρησης, του υπολογισμού του όγκου των πνευμόνων και της ικανότητας διάχυσης, κατά την έναρξη της θεραπείας και ένα έτος μετά. H σπιρομέτρηση, o υπολογισμός του όγκου των πνευμόνων χρησιμοποιώντας την τεχνική αραίωσης του ηλίου και ο υπολογισμός του ειδικού συντελεστή διαχύσεως DLCO (διορθωμένος για την αιμοσφαιρίνη) με την τεχνική ενιαίας αναπνοής πραγματοποιήθηκαν με τη βοήθεια μηχανογραφημένου συστήματος (Jaeger 2.12, MasterLab, Würzburg, Γερμανία). Δείκτης CPI Υπολογίστηκε σε όλους τους ασθενείς με διάμεση πνευμονοπάθεια, κατά την έναρξη της θεραπείας καθώς και 1 έτος μετά, ο δείκτης CPI (Composite Physiologic Index), ο οποίος αντιπροσωπεύει την έκταση της πνευμονικής ίνωσης σε αξονική τομογραφία θώρακος, χωρίς να επηρεάζεται από ενδεχόμενο υποκείμενο εμφύσημα. Εργαστηριακή ανάλυση Η εργαστηριακή μελέτη σε όλους τους ασθενείς, κατά την έναρξη της θεραπείας καθώς και 1 έτος μετά, περιέλαβε καταγραφή της ταχύτητας καθίζησης των ερυθρών αιμοσφαιρίων (ΤΚΕ), της Cαντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP), καθώς και της παρουσίας του ρευματοειδούς παράγοντα (RF) και των anti-CCP αντισωμάτων. Στατιστική μελέτη Χρησιμοποιήθηκε η δοκιμασία Kolmogorov-Smirnov για να καθοριστεί εάν τα δεδομένα τα οποία ελήφθησαν ακολουθούσαν πρότυπο κανονικής κατανομής. Οι συγκρίσεις μεταξύ των ομάδων πραγματοποιήθηκαν με ανάλυση μεταβλητών, δοκιμασία t Student, δοκιμασία Wilcoxon rank-sum, είτε δοκιμασία χ2 (chi-square testing). H γραμμική παλινδρόμηση μεταξύ των κλινικών παραμέτρων και των ληφθέντων δεδομένων αναλύθηκε μέσω της γραμμικής συσχέτισης (Pearson’s correlation test).`Οσον αφορά στη χρήση της μεθοτρεξάτης (ΜΤΧ) μεταξύ των ομάδων πραγματοποιήθηκε ανάλυση παλινδρόμησης (regression analysis). Οι τιμές πιθανοτήτων (p-values) <0.05 θεωρήθηκαν στατιστικά σημαντικές. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ Ευρήματα κατά την έναρξη της θεραπείας Δεν υπήρξαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στις δημογραφικές παραμέτρους μεταξύ των ασθενών των ομάδων μελέτης και των ασθενών των ομάδων ελέγχου, αντιστοίχως. Όλοι οι ασθενείς είχαν μέτρια έως σοβαρή ενεργό ρευματοειδή αρθρίτιδα. Στην ομάδα μελέτης με διάμεση πνευμονοπάθεια (RA-ILD), 22 ασθενείς παρουσίασαν πρότυπο UIP (52,5%), 12 ασθενείς πρότυπο NSIP (28,5%) και 8 ασθενείς πρότυπο OP (19%). Επιμέρους απεικονιστικά ευρήματα στους παραπάνω ασθενείς σε εισπνευστικές λήψεις της HRCT: περιοχές με δικτυωτό πρότυπο σε 35 ασθενείς (83%), περιοχές πυκνότητας ''γαλακτογχρόου υάλου'' (41%), περιοχές ''δίκην μελικηρήθρας''(52%), πνευμονικοί όζoι (48%), κυλινδρικές βρογχεκτασίες (60%), βρογχιολεκτασίες σε 17 (40%) και πάχυνση του τοιχώματος τμηματικών και υποτμηματικών βρόγχων (43%). Και οι 42 ασθενείς με διάμεση πνευμονοπάθεια παρουσίασαν περιοριστικό πρότυπο στις λειτουργικές δοκιμασίες πνευμόνων, με παθολογική μείωση της διαχυτικής ικανότητας των πνευμόνων για το μονοξείδιο του άνθρακα (DLCO), του λόγου FEV1/FVC, και του ΜΜEF75-25. Επιπλέον, στο 86%, καταγράφηκε παθολογική αύξηση και του λόγου RV/TLC. Δεκαοκτώ ασθενείς (43%) εκ της ομάδας μελέτης με διάμεση πνευμονοπάθεια (RA-ILD θετικοί) παρουσίασαν περιοχές παγίδευσης αέρα στις εκπνευστικές λήψεις της HRCT, οι οποίοι έφεραν παθολογικά χαμηλές τιμές MMEF75-25, καθώς και παθολογικά αυξημένες τιμές RV και RV/TLC, ευρήματα συμβατά με νόσο των μικρών αεραγωγών. Στην ομάδα μελέτης χωρίς διάμεση πνευμονοπάθεια (RA- ILD αρνητικοί), 15 ασθενείς (37,5%) παρουσίασαν πνευμονικούς όζους, μεταξύ των οποίων βρέθηκαν δύο περιπτώσεις με ρευματοειδείς όζους (νεκροβιωτικοί όζοι). `Ετερα απεικονιστικά ευρήματα στις εισπνευστικές λήψεις της HRCT ήταν οι κυλινδρικές βρογχεκτασίες (53%), βρογχιολεκτασίες (28%) και πάχυνση του τοιχώματος τμηματικών και υποτμηματικών βρόγχων (57.5%). Στην ομάδα ελέγχου με διάμεση πνευμονοπάθεια (RA-ILD), πρότυπο UIP ανιχνεύθηκε σε 13 ασθενείς (29 %), NSIP σε 16 (35,5 %) και OP σε 1 ασθενή (2,2 %). `Ετερα επιμέρους απεικονιστικά ευρήματα τα οποία κατεγράφησαν στις εισπνευστικές λήψεις της HRCT θώρακος στους ασθενείς της ομάδας ελέγχου με διάμεση πνευμονοπάθεια ήταν περιοχές με δικτυωτό πρότυπο (75%), περιοχές πυκνότητας ''γαλακτογχρόου υάλου''(44%), περιοχές ''δίκην μελικηρήθρας''(30%), πνευμονικοί όζoι (32%), κυλινδρικές βρογχεκτασίες (59%), βρογχιολεκτασίες (48%) και πάχυνση του τοιχώματος βρόγχων (45%). Σε εκπνευστικές εικόνες σάρωσης, περιοχές παγίδευσης αέρα κατεγράφησαν σε 19 ασθενείς (43%), δηλωτικό παθολογίας των μικρών αεραγωγών. Στο σύνολό τους οι 19 παραπάνω ασθενείς παρουσίασαν παθολογικά χαμηλές τιμές MMEF75-25 τιμές. Εκ της ομάδας ελέγχου χωρίς διάμεση πνευμονοπάθεια (RA-ILD αρνητικοί), στις εισπνευστικές λήψεις της HRCT, οι ασθενείς παρουσίασαν πνευμονικούς όζους (41%), βρογχεκτασίες (61%), βρογχιολεκτασίες (23%) και πάχυνση του τοιχώματος των βρόγχων (55%). Στις εκπνευστικές λήψεις, 25 ασθενείς (57%) παρουσίασαν διάσπαρτες περιοχές παγίδευσης αέρα. Mεταβολές ένα έτος μετά τη θεραπεία με αντι-TNF-α παράγοντες Κατά τη διάρκεια των πρώτων 6 μηνών θεραπείας με αντι-TNF-α, 5 ασθενείς παρουσίασαν κλινικά σημεία και συμπτώματα λοίμωξης κατώτερου αναπνευστικού. Όλες οι παραπάνω περιπτώσεις θεραπεύτηκαν επιτυχώς χωρίς περαιτέρω επιπλοκές. Τόσο στις ομάδες μελέτης όσο και στις ομάδες ελέγχου, δεν καταγράφηκε κανένα κρούσμα μόλυνσης από το μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης. Στην ομάδα μελέτης με προϋπάρχουσα διάμεση πνευμονοπάθεια (RA-ILD θετικοί), δεν υπήρξε στατιστικά σημαντική διαφορά στην έκταση της πνευμονικής νόσου ένα έτος μετά την έναρξη της θεραπείας με anti-TNF-α παράγοντες. Συνολικά στους ασθενείς της ομάδας αυτής, υπήρξε μια σημαντική μείωση της πάχυνσης του τοιχώματος των βρόγχων. Στις εκπνευστικές λήψεις, καταγράφηκε μία σημαντική μείωση της έκτασης της παγίδευσης αέρα. Οι ασθενείς οι οποίοι παρουσίασαν μείωση της έκτασης παγίδευσης αέρα σημείωσαν στατιστικά σημαντική αύξηση του MMEF75-25 καθώς και μειωμένες τιμές του RV και RV/TLC, προς το φυσιολογικό εύρος. Παράλληλα, τα επίπεδα των anti-CCP αντισωμάτων στο περιφερικό αίμα βρέθηκαν σημαντικά μειωμένα 1 έτος μετά, συγκριτικά με τις μετρήσεις κατά την έναρξη της θεραπείας. Στην ομάδα ελέγχου με προϋπάρχουσα διάμεση πνευμονοπάθεια (RA-ILD), καταγράφηκε σε ορισμένους ασθενείς μικρή αύξηση της έκτασης της διάμεσης πνευμονοπάθειας, καθώς επίσης και αύξηση της έκτασης της παγίδευσης αέρα, αμφότερες ωστόσο στατιστικά ασήμαντες. Οι παραπάνω ασθενείς παρουσίασαν επίσης στατιστικά ασήμαντη μείωση του MMEF75-25 και αύξηση του RV και RV/TLC. Στην ομάδα μελέτης χωρίς προϋπάρχουσα πνευμονοπάθεια (RA-ILD αρνητικοί), καταγράφηκε μια σημαντική μείωση της πάχυνσης του τοιχώματος των βρόγχων αλλά και της έκτασης παγίδευσης αέρα. Στις λειτουργικές δοκιμασίες πνευμόνων, οι ασθενείς που παρουσίασαν μείωση της έκτασης παγίδευσης αέρα, έφεραν παράλληλα και σημαντική μείωση των τιμών του RV και ο λόγος RV/TLC, καθώς και αύξηση του MMEF75-25 προς τις φυσιολογικές τιμές. Δεν υπήρξε καμία σημαντική μεταβολή στην έκταση των λοιπών ευρημάτων στις εισπνευστικές σαρώσεις της HRCT, ενώ δεν καταγράφηκε σε κανέναν ασθενή της ομάδας αυτής εμφάνιση απεικονιστικών ευρημάτων συμβατών διάχυτης διάμεσης πνευμονοπάθειας. Στην ομάδα ελέγχου χωρίς προϋπάρχουσα διάμεση πνευμονοπάθεια (RA-ILD αρνητικοί) καταγράφηκε μια στατιστικά ασήμαντη αύξηση της έκτασης της παγίδευσης αέρα στις εκπνευστικές σαρώσεις της HRCT. Ο RV και λόγος RV/TLC αυξήθηκαν ελαφρά, ενώ οι τιμές MMEF75-25 μειώθηκαν περαιτέρω, μεταβολές στατιστικά ασήμαντες. Κανένας ασθενής σε αυτή την ομάδα δεν ανέπτυξε ευρήματα διάχυτης διάμεσης πνευμονοπάθειας. Ο δείκτης DAS 28 βρέθηκε σημαντικά μειωμένος 1 έτος αργότερα σε αμφότερες τις ομάδες μελέτης. Συσχετίσεις μεταξύ παγίδευσης αέρα, πάχυνσης τοιχώματος βρόγχων και παραμέτρους των λειτουργικών δοκιμασιών πνευμόνων Κατεγράφησαν σημαντικές συσχετίσεις, σε όλες τις ομάδες μελέτης και ελέγχου, μεταξύ της έκτασης παγίδευσης αέρα (%), με τον υπολοιπόμενο όγκο πνευμονικό όγκο RV, με το λόγο RV/TLC, καθώς και με το MMEF75-25. `Ετερη σημαντική συσχέτιση σημειώθηκε, επίσης σε όλες τις ομάδες, μεταξύ της παρουσίας περιοχών παγίδευσης αέρα, αλλά και την έκταση αυτών (%), με την πάχυνση του τοιχώματος των βρόγχων. Ανάλυση παλινδρόμησης για τη χρήση της Μεθοτρεξάτης Προκειμένου να καθοριστεί ο σαφής ρόλος των αντι-TNF-α παραγόντων σε αυτή τη μελέτη πραγματοποιήθηκε μια λεπτομερής ανάλυση παλινδρόμησης (regression analysis) των επιπτώσεων της Μεθοτρεξάτης (ΜΤΧ). Κανένας ασθενής στις ομάδες μελέτης και ελέγχου δεν παρουσίασε πνευμονίτιδα σχετιζόμενη με τη χρήση μεθοτρεξάτης, ούτε επιδείνωση της προϋπάρχουσας διάμεσης πνευμονοπάθειας που να σχετίζεται με τη χρήση της MTX. Στο ένα έτος μετά τη θεραπεία, η ανάλυση παλινδρόμησης της ΜΤΧ ανάδειξε μία σημαντική αρνητική συσχέτιση μεταξύ της έκτασης της διάχυτης διάμεσης πνευμονοπάθειας και της δόσης της ΜΤΧ που αφορούσε στην ομάδα ελέγχου με προυπάρχουσα διάμεση πνευμονοπάθεια, καθώς και στην ομάδα μελέτης με προηγηθείσα διάμεση πνευμονοπάθεια. `Ετερη αρνητική συσχέτιση σημειώθηκε επίσης στους ασθενείς με προηγηθείσα διάμεση πνευμονοπάθεια, τόσο στην ομάδα μελέτης όσο και στην ομάδα ελέγχου, μεταξύ της έκτασης παγίδευσης αέρα και τη δόση της ΜΤΧ, τόσο κατά την έναρξη της θεραπείας, όσο και ένα έτος μετά. Δείκτης CPI (Composite Physiologic Index) Δεν υπήρξαν σημαντικές μεταβολές μεταξύ των μετρήσεων του δείκτη CPI κατά την έναρξη της αντι-TNF-α θεραπείας και ένα έτος μετά στους ασθενείς της ομάδας μελέτης με προηγηθείσα διάμεση πνευμονοπάθεια. Καταγράφηκε ωστόσο στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ του δείκτη CPI και της παρουσίας περιοχών ‘δίκην μελικηρήθρας’ και περιοχών ‘γαλακτογχρόου υάλου’, σε αμφότερες τις ομάδες μελέτης και ελέγχου με προηγηθείσα διάμεση πνευμονοπάθεια, τόσο κατά την έναρξη της θεραπείας όσο και ένα χρόνο μετά. Σχετικά με τις λειτουργικές δοκιμασίες πνευμόνων, σημειώθηκε αρνητική συσχέτιση μεταξύ του δείκτη CPI και της προβλεπόμενης τιμής τόσο της FVC και της TLC στους ασθενείς με προηγηθείσα πνευμονοπάθεια, τόσο στην ομάδα μελέτης όσο και στην ομάδα ελέγχου, κατά την έναρξη της θεραπείας, καθώς και ένα έτος μετά. ΣΥΖΗΤΗΣΗ - ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική μείωση στην έκταση της παγίδευσης αέρα και στην πάχυνση του τοιχώματος των βρόγχων, ένα έτος μετά την αγωγή με αντι-ΤΝF-α παράγοντες, σε αμφότερες τις υποομάδες μελέτης (ΡΑ με και χωρίς προϋπάρχουσα διάμεση πνευμονοπάθεια). Όλοι οι ασθενείς που σημείωσαν μείωση της έκτασης της παγίδευση αέρα στις εκπνευστικές λήψεις της HRCT ένα έτος μετά τη θεραπεία, παρουσίασαν βελτίωση της MMEF75-25, του RV και του λόγου RV/TLC προς τις φυσιολογικές τιμές. Τα παραπάνω ευρήματα δείχνουν ότι η στοχευμένη αντι-TNF-α θεραπεία μπορεί να παίξει σημαντικό ρόλο στη σταθεροποίηση ή ακόμη και τη βελτίωση της νόσου των μικρών αεραγωγών σε ασθενείς με ΡΑ, με ή χωρίς προϋπάρχουσα διάμεση πνευμονοπάθεια. Στη βιβλιογραφία, η αναστολή της κυτταροκίνης TNF-α έχει συνδεθεί με μείωση της α) φλεγμονής, β) της ίνωσης, και γ) της απόφραξης των βρογχιολίων, κατά το πρώιμο στάδιο της αποφρακτικής βρογχιολίτιδας. Συνεπώς, η επίδραση της αντι-TNF-α αγωγής στην έκταση της παγίδευσης αέρα, την πάχυνση του τοιχώματος των βρόγχων, αλλά και στις λειτουργικές δοκιμασίες πνευμόνων μπορεί να αποδοθεί στην ανασταλτική δράση της επί της πάχυνσης του τοιχώματος των αεραγωγών. Κατά τη διάρκεια ενός έτους θεραπείας με υπό anti-TNF-α παράγοντες, κανένας ασθενής από την ομάδα μελέτης με προϋπάρχουσα διάμεση πνευμονοπάθεια δεν παρουσίασε επιδείνωση πνευμονικής νόσου, με τα επίπεδα του δείκτη CPI σ' αυτούς τους ασθενείς να παραμένουν ουσιαστικά αμετάβλητα. Επίσης κανένας ασθενής εκ της έτερης ομάδας μελέτης δεν ανέπτυξε νεοεμφανιζόμενη διάμεση πνευμονοπάθεια. Στην υπάρχουσα βιβλιογραφία, η υπερέκφραση της κυτταροκίνης ΤΝF-α στους πνεύμονες έχει συνδεθεί με ίνωση, ενώ η αναστολή της δράσης της μπορεί ενδεχομένως να αποτρέψει την ανάπτυξη διάμεσης πνευμονοπάθειας. Επιπλέον, προηγούμενες μελέτες δείχνουν τη σύνδεση μεταξύ της οροθετικότητας για τα anti-CCP αντισώματα και της παρουσίας διάχυτης διάμεσης πνευμονοπάθειας σε ασθενείς με ΡΑ. Στους ασθενείς της ομάδας μελέτης με προυπάρχουσα διάμεση πνευμονοπάθεια, σημειώθηκε σημαντικά υψηλότερο επίπεδο ορού των αντισωμάτων antiCCP σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς διάμεση πνευμονοπάθεια. `Ενα έτος μετά τη θεραπεία, τα επίπεδα των anti-CCP αντισωμάτων ορού μειώθηκαν σημαντικά στην ομάδα μελέτης με διάμεση πνευμονοπάθεια, ενώ δεν σημειώθηκε μείωση στους ασθενείς της αντίστοιχης ομάδας ελέγχου. Συμπερασματικά, τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης υποστηρίζουν την ευεργετική επίδραση των αντι-TNF-α παραγόντων στη νόσο των μικρών αεραγωγών, τόσο απεικονιστικά, όσο και στις λειτουργικές δοκιμασίες πνευμόνων. Παράλληλα, η αγωγή με παράγοντες αντι-TNF-α φαίνεται να παίζει σταθεροποιητικό ρόλο όσον αφορά στην έκταση της διάμεσης πνευμονοπάθειας, ο οποίος είναι πιθανότατα περισσότερο αποτελεσματικός κατά τη διάρκεια του φλεγμονώδους σταδίου της νόσου. Βιβλιογραφία [1].Cortet B, Perez T, Roux N, Flipo RM et al. Pulmonary function tests and high resolution computed tomography of the lungs in patients with rheumatoid arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases 1997;56:596–600. [2].Kim DS. Interstitial lung disease in rheumatoid arthritis: recent advances Curr Opin Pulm Med 12:346–353 2006 Lippincott Williams & Wilkins. [3].Horton MR. Rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease. Crit Rev Comput Tomogr 2004; 45:429–440. [4].Bharadwaj A, Haroon N. Interstitial lung disease and neuropathy as predominant extra-articular manifestations in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. Med Sci Monit 2005; 11:CR498–CR502. [5].Perez T,Wallaert B, Tonnel AB. Pleuro-pulmonary manifestations of rheumatoid polyarthritis. Rev Mal Respir 1991;8:169–89. [6].Anaya JM, Diethelm L, Ortiz LA et al. Pulmonary involvement in rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 1995; 24:242–254. [7].Metafratzi ZM, Georgiadis AN, Ioannidou CV et al. Pulmonary involvement in patients with early rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol. 2007; 36(5): 338–344. [8]. Picchianti Diamanti A, Germano V, Bizzi E, Laganà B, Migliore A. Interstitial lung disease in rheumatoid arthritis in the era of biologics. Pulm Med. 2011;2011:931342. doi: 10.1155/2011/931342. Epub 2011 Dec 20. [9].Jani M, Hirani N, Matteson EL, Dixon WG The safety of biologic therapies in RA-associated interstitial lung disease. Nat Rev Rheumatol. 2014 May;10(5):284-94. doi: 10.1038/nrrheum.2013.197. Epub 2013 Dec 24. [10].Doyle TJ, Dellaripa PF, Batra K et al. Functional impact of a spectrum of interstitial lung abnormalities in rheumatoid arthritis. Chest. 2014 Jul 1;146(1):41-50. doi: 10.1378/chest.13-1394. [11].Kelly CA, Saravanan V, Nisar M et al. On behalf of the British Rheumatoid Interstitial Lung (BRILL) Network. Rheumatoid arthritis-related interstitial lung disease: associations, prognostic factors and physiological and radiological characteristics--a large multicentre UK study. Rheumatology (Oxford). 2014 Sep;53(9):1676-82. doi: 10.1093/rheumatology/keu165. Epub 2014 Apr 23. [12].Dawson JK, Fewins HE, Desmond J, Lynch M, D Graham D. Predictors of progression of HRCT diagnosed fibrosing alveolitis in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2002;61:517–21. [13].Akira M, Sakatani M, Hara H. Thin-section CT findings in rheumatoid arthritis associated lung disease: CT patterns and their courses. J Comput Assist Tomogr 1999;23:941–8 [14].Biederer J, Schnabel A, Muhle C, Gross WL, Heller M, Reuter M. Correlation between HRCT findings, pulmonary function tests and bronchoalveolar lavage cytology in interstitial lung disease associated with rheumatoid arthritis. Eur Radiol. 2004 Feb;14(2):272-80. Epub 2003 Oct 14. [15].Marten K, Dicken V, Kneitz C et al. Computer-assisted quantification of interstitial lung disease associated with rheumatoid arthritis: Preliminary technical validation. European Journal of Radiology 72 (2009) 278–283. doi: 10.1016/j.ejrad.2008.07.008.22. [16].Jacob J, Nair A, Hansell DM. High-resolution computed tomography of the pulmonary manifestations of connective tissue diseases. Semin Respir Crit Care Med. 2014 Apr;35(2):166-80. doi: 10.1055/s-0034-1371526. Epub 2014 Mar 25. [17].Mori S, Koga Y, Sugimoto M. Small airway obstruction in patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol. 2011 Apr;21(2):164-73. [18].Perez T, Remy-Jardin M, Cortet B. Airways involvement in rheumatoid arthritis: clinical, functional, and HRCT findings. Am J Respir Crit Care Med. 1998 May;157(5 Pt 1):1658-65 [19]. Bargagli E, Galeazzi M, Rottoli P. Infliximab treatment in a patient with rheumatoid arthritis and pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2004;24:708-12. [20].Ostör AJ, Chilvers ER, Somerville MF et al. Pulmonary complications of infliximab therapy in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2006 Mar;33(3):622-8. [21].Nakashita T, Ando K, Kaneko N, Takahashi K, Motojima S. Potential risk of TNF inhibitors on the progression of interstitial lung disease in patients with rheumatoid arthritis. BMJ Open. 2014 Aug 14;4(8):e005615. doi: 10.1136/bmjopen-2014-005615. 17 [22].Distler JH, Schett G, Gay S, Distler O. The controversial role of tumor necrosis factor alpha in fibrotic diseases. Arthritis Rheum. 2008 Aug;58(8):2228-35. doi: 10.1002/art.23645. [23].Antoniou K.M, Mamoulaki M, Malagari K et al. Infliximab therapy in pulmonary fibrosis associated with collagen vascular disease. Clin Exp Rheumatol. 2007 Jan-Feb;25(1):23-8. [24].Vassallo R, Matteson E, Thomas CF Clinical response of rheumatoid arthritis associated pulmonary fibrosis to tumor necrosis factor α inhibition. Chest 2002; 122:1093-6 [25].Aletaha D, Neogi T, Silman AJ et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010 Sep;62(9):256981.doi: 10.1002/art.27584. [26].Guidelli GM, Barskova T, Brizi MG et al. One year in review: novelties in the treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2015 Jan-Feb;33(1):102-8. [27].Sidiropoulos P, Bertsias P, Kritikos HD, Kouroumali H, Voudouris K, Boumpas DT. Infliximab treatment for rheumatoid arthritis with dose titration based on the Disease Activity Score: dose adjustments are common but not always sufficient to assure sustained benefit. Ann Rheum Dis 2004;63(2):144-8 . [28].Naidich DP, Webb WR, Muller NL, Vlahos I, Krinsky GA. Computed tomography and magnetic resonance of the thorax, Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins,4th Ed. Philadelphia, 2007:453-555. [29].Naidich DP, Webb WR, Grenier PA, Harkin TJ, Gefter WB. Bronchiectasis, in: Naidich DP, Webb WR, Grenier PA, Harkin TJ, Gefter WB Imaging of the airways: functional and radiologic correlations, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2005:106-145 [30].Fraser RS, Muller NL, Colman N, Pare PD. Bronchiectasis and other bronchial abnormalities. In: Fraser RS, Muller NL, Colman N, Pare PD, Eds. Diagnosis of Diseases of the Chest, 4 Ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1999:2265– 97. [31].Stern EJ, Webb WR. Dynamic quantitative computed tomography: a predictor of pulmonary function in obstructive lung diseases. Invest Radiol 1994; 29:564-569. [32].Hansell DM, Bankier AA, MacMahon H, McLoud TC, Muller NL, Remy J. Fleischner Society: glossary of terms for thoracic imaging. Radiology. 2008; 246(3):697–722. [33].Quanjer PH, Tammeling GJ, Cotes JE, Pedersen OF, Peslin R, Yernault JC. Lung volumes and forced ventilatory flows. Eur Respir J. 1993 Mar;6 Suppl 16:5-40. [34].Wells AU, Desai SR, Rubens MB et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: a composite physiologic index derived from disease extent observed by computed tomography. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:962– 969. PMID: 12663338 [35].Cortot AB, Cottin V, Miossec P, Fauchon E, Thivolet-Béjui F, Cordier JF. Improvement of refractory rheumatoid arthritis-associated constrictive bronchiolitis with etanercept. Respir Med. 2005 Apr;99(4):511-4. [36].Alho HS, Maasilta PK, Harjula AL, Hämmäinen P, Salminen J, Salminen US. Tumor necrosis factor-alpha in a porcine bronchial model of obliterative bronchiolitis. Transplantation. 2003 Aug 15;76(3):516-23. [37]. Fujita M, Shannon JM, Irvin CG et al. Overexpression of tumor necrosis factor-alpha produces an increase in lung volumes and pulmonary hypertension. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2001 Jan;280(1):L39-49. [38].Borthwick LA, Corris PA, Mahida R et al. TNF-α from classically activated macrophages accentuates epithelial to mesenchymal transition in obliterative bronchiolitis. Am J Transplant. 2013 Mar;13(3):621-33. [39].Burgel PR, Bergeron A, de Blic J et al. Small airways diseases, excluding asthma and COPD: an overview. Eur Respir Rev. 2013 Jun 1;22(128):131-47. [40].Burgel PR. The role of small airways in obstructive airway diseases. Eur Respir Rev. 2011 Mar;20(119):23-33. [41].Yin Y, Liang D, Zhao L et al. Anti-cyclic citrullinated Peptide antibody is associated with interstitial lung disease in patients with rheumatoid arthritis. PLoS One. 2014 Apr 17;9(4):e92449. doi: 10.1371/journal.pone.0092449. [42].Iannone F, Salaffi F, Marchesoni A et al. On Behalf Of Gisea Gruppo Italiano di Studio Sulle Early Arthritides A. Fiveyear survival on infliximab in rheumatoid arthritis patients: analysis from an Italian registry (GISEA) by different calendar years. Clin Exp Rheumatol. 2015 Jul-Aug;33(4):524-30. [43].Zisman DA, McCune WJ, Tino G, Lynch JP 3rd. Drug-induced pneumonitis: the role of methotrexate. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2001 Oct;18(3):243-52. [44].Arakawa H, Yamasaki M, Kurihara Y et al. Methotrexate-induced pulmonary injury: serial CT findings. J Thorac Imaging. 2003;18 (4): 231-6. [45].Kremer JM, Alarcón GS, Weinblatt ME, et al. Clinical, laboratory, radiographic, and histopathologic features of methotrexate-associated lung injury in patients with rheumatoid arthritis: a multicenter study with literature review. Arthritis Rheum 1997; 40:1829. [46].Kinder AJ, Hassell AB, Brand J, et al. The treatment of inflammatory arthritis with methotrexate in clinical practice: treatment duration and incidence of adverse drug reactions. Rheumatology (Oxford) 2005; 44:61. PMID: 15611303 [47].Sathi N, Chikura B, Kaushik VV, Wiswell R, Dawson JK. How common is methotrexate pneumonitis? A large prospective study investigates. Clin Rheumatol. 2012 Jan;31(1):79-83. doi: 10.1007/s10067-011-1758-6. Epub 2011 Jun 3. [48].Salliot C van der Heijde D. Long-term safety of methotrexate monotherapy in patients with rheumatoid arthritis: a systematic literature research. Ann Rheum Dis. 2009 Jul;68(7):1100-4. [49].Lampropoulos CE, Orfanos P, Bournia VK, et al.Adverse events and infections in patients with rheumatoid arthritis treated with conventional drugs or biologic agents: a real world study. Clin Exp Rheumatol. 2015 Mar-Apr;33(2):216-24. [50].Imokawa S, Colby TV, Leslie KO, Helmers RA, Methotrexate pneumonitis: review of the literature and histopathological findings in nine patients. Eur Respir J. 2000;15(2):373. [51].Murdaca G, Spanò F, Contatore M et al. Infection risk associated with anti-TNF-α agents: a review. Expert Opin Drug Saf. 2015 Apr;14(4):571-82. [52].Nakashita T, Ando K, Kaneko N, Takahashi K, Motojima S. Potential risk of TNF inhibitors on the progression of interstitial lung disease in patients with rheumatoid arthritis. BMJ Open. 2014 Aug 14;4(8):e005615.