Νευροχημικές παράμετροι σε σχέση με στοιχεία της σεξουαλικής συμπεριφοράς επιμύων

Abstract

Sildenafil is the first effective oral treatment for male erectile dysfunction. Although it is generally accepted that its action is peripheral, it has been suggested that it also influences central neural pathways that are involved in male sexual arousal. Recently, it was shown that local sildenafil administration enhances extracellular dopamine in the nucleus accumbens (NAcc) of male rats. The aim of this study was to determine whether sildenafil administration in rats alters dopaminergic, serotonergic and glutamatergic activity in the NAcc and the medial preoptic area (mPOA) during a model of sexual arousal.An acute (2 days) or chronic (21 days) sildenafil regimen (1 mg/kg, intraperitoneally) was administered to male Wistar rats. Thirty minutes after the last sildenafil injection, all males were exposed to noncontact erection sessions by the presentation of inaccessible estrous females. Half of the males had previous experience of noncontact sexual encounter and the other half were exposed for the first time. An equal number of male rats underwent the same experimental procedures under acute or chronic vehicle treatment and served as controls. Tissue levels of dopamine (DA) and its metabolites, 3,4-Dihydroxyphenylacetic acid (DOPAC) and homovanillic acid (HVA), serotonin (5-HT) and its metabolite 5-Hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) as well as glutamate, were measured in the mPOA and NAcc with high-performance liquid chromatography with electrochemical detector. Dopamine [(DOPAC+HVA)/ DA] and serotonin (5-HIAA/5-HT) turnovers were also calculated as indices of dopaminergic and serotonergic neurotransmission. The number of the displayed noncontact erections was also recorded.Statistical analysis showed that the percentage of male rats that displayed noncontact erections was significantly higher under sildenafil treatment. In nontrained males, acute and chronic sildenafil treatment increased dopamine and serotonin turnover rates in the mPOA and NAcc. In trained males, acute sildenafil also increased dopamine and serotonin turnover rates in both structures, whereas chronic treatment enhanced serotonin turnover rate only in the mPOA and dopamine turnover rate only in the NAcc. Tissue levels of glutamate were significantly higher in the NAcc of male rats treated acutely or chronically with sildenafil, compared to vehicle-treated males. In the mPOA, glutamate levels were lower in nontrained rats that received sildenafil, but higher in trained rats that had chronic sildenafil treatment, compared to those that had chronic vehicle treatment.Our data confirm that sildenafil, during male sexual arousal, enhances dopaminergic activity in the NAcc, extend these findings to the mPOA and furthermore, reveal sildenafil-induced effects on serotonergic and glutamatergic activity in these brain structures as well. The present findings support an effect of sildenafil on central neural pathways that are involved in the control of sexual arousal.Differences to the observed neurochemical changes between males with and without previous sexual experience, show that the sexual profile and previous experience of the male is an additional factor that could modify the central action of sildenafil.Overall, it can be assumed that sildenafil’s mechanism of action involves not only penile erection as a neurovascular event within the corpus cavernosum, but also the central neurochemical substrate of sexual arousal and motivational aspects of sexual behavior. These neurochemical changes may coordinate somatosensory, psychological, and even social stimuli and thus direct anticipatory and consummatory aspects of sexual behavior.A possible central action of sildenafil in central neuronal systems controlling sexual arousal could explain why PDE5 inhibitors have been so successful in treating patients even with psychogenic erectile dysfunction, and could also be the substrate of the efficacy of PDE5 inhibitors in treating SSRI-induced erectile dysfunction. Furthermore, the finding that certain neurochemical responses seem to be attenuated in sexually experienced males following chronic sildenafil treatment, could imply that the dosing scheme, along with the sexual profile of the male, modifies sildenafil’s central effects.

Η σιλδεναφίλη είναι η πρώτη αποτελεσματική από του στόματος θεραπεία για τη στυτική δυσλειτουργία. Αν και η δράση της θεωρείται ότι ασκείται στην περιφέρεια, στα σηραγγώδη σώματα του πέους, υπάρχουν ενδείξεις ότι μπορεί να επηρεάζει οδούς του κεντρικού νευρικού συστήματος που εμπλέκονται στον έλεγχο της σεξουαλικής διέγερσης του άρρενος. Πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι η σιλδεναφίλη, χορηγούμενη εντός του κεντρικού νευρικού συστήματος αρσενικών επιμύων, αυξάνει την απελευθέρωση ντοπαμίνης στον επικλινή πυρήνα του διαφράγματος. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να εξετάσει αν η σιλδεναφίλη μπορεί να τροποποιεί τη ντοπαμινεργική, σεροτονινεργική και γλουταματεργική δραστηριότητα στη μέση προοπτική περιοχή και τον επικλινή πυρήνα του διαφράγματος αρσενικών επιμύων, κατά τη διάρκεια ενός προτύπου μελέτης της σεξουαλικής διέγερσης.Σιλδεναφίλη χορηγήθηκε ενδοπεριτοναϊκώς σε δόση 1mg/kg, οξέως (2 ημέρες) ή χρονίως (21 ημέρες) σε αρσενικούς επίμυες τύπου Wistar. 30 λεπτά μετά την τελευταία δόση σιλδεναφίλης τα αρσενικά εκτέθηκαν σε θηλυκά σε οίστρο, σύμφωνα με το πειραματικό πρότυπο των στύσεων χωρίς επαφή. Τα μισά από αυτά τα αρσενικά είχαν προηγούμενη εμπειρία στύσεων χωρίς επαφή, ενώ τα άλλα μισά όχι. Τις ομάδες ελέγχου αποτέλεσαν αρσενικά πειραματόζωα που ακολούθησαν τις ίδιες πειραματικές διαδικασίες υπό χορήγηση εκδόχου οξέως ή χρονίως. Τα ιστικά επίπεδα της ντοπαμίνης (DA) και των μεταβολιτών της 3,4-διυδροξυφαινυλοξεικού οξέος (DOPAC) και ομοβανιλλικού οξέος (HVA), της σεροτονίνης (5-HT) και του μεταβολίτη της 5-υδροξυϊνδολοξεικού οξέος (5-HIAA), καθώς και του γλουταμικού οξέος, μετρήθηκαν στη μέση προοπτική περιοχή και τον επικλινή πυρήνα του διαφράγματος των αρσενικών με υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης με ηλεκτροχημικό ανιχνευτή. Επίσης, υπολογίστηκαν ο ρυθμός ανακύκλισης της ντοπαμίνης [(DOPAC+HVA)/DA] και της σεροτονίνης (5-HIAA/5-HT), που χρησιμοποιήθηκαν ως δείκτες της ντοπαμινεργικής και σεροτονινεργικής δραστηριότητας των υπό μελέτη εγκεφαλικών δομών. Καταγράφηκε επιπλέον ο αριθμός των στύσεων χωρίς επαφή που εκδήλωσαν τα αρσενικά πειραματόζωα.Η στατιστική επεξεργασία έδειξε ότι η χορήγηση σιλδεναφίλης αύξησε το ποσοστό των αρσενικών πειραματοζώων που εμφάνισαν στύσεις χωρίς επαφή. Σε αρσενικά χωρίς προηγούμενη εμπειρία, η οξεία και χρόνια χορήγηση σιλδεναφίλης αύξησε το ρυθμό ανακύκλισης της ντοπαμίνης και της σεροτονίνης και στις δύο εγκεφαλικές δομές. Στα αρσενικά με προηγούμενη εμπειρία, η οξεία χορήγηση σιλδεναφίλης αύξησε επίσης το ρυθμό ανακύκλισης της ντοπαμίνης και της σεροτονίνης στις υπό μελέτη εγκεφαλικές δομές, ενώ η χρόνια χορήγηση αύξησε μόνο το ρυθμό ανακύκλισης της σεροτονίνης στη μέση προοπτική περιοχή και της ντοπαμίνης στον επικλινή πυρήνα. Όσον αφορά στα επίπεδα του γλουταμικού οξέος, αυτά βρέθηκαν σημαντικά αυξημένα στον επικλινή πυρήνα μετά από χορήγηση σιλδεναφίλης οξέως ή χρονίως. Στη μέση προοπτική περιοχή τα επίπεδα του γλουταμικού ήταν χαμηλότερα μετά από χορήγηση σιλδεναφίλης σε αρσενικά χωρίς εμπειρία, ενώ τα έμπειρα αρσενικά παρουσίασαν σημαντική αύξηση του γλουταμικού μετά από χρόνια χορήγηση της ουσίας.Τα αποτελέσματα αυτά επιβεβαιώνουν ότι η σιλδεναφίλη, κατά τη διάρκεια της σεξουαλικής διέγερσης, διεγείρει το ντοπαμινεργικό σύστημα του επικλινούς πυρήνα, ενώ δείχνουν παρόμοια δράση και στη μέση προοπτική περιοχή, αλλά και στη σεροτονινεργική και γλουταματεργική δραστηριότητα των δύο αυτών εγκεφαλικών δομών. Με τον τρόπο αυτό καταδεικνύουν τη δράση της ουσίας σε κεντρικές νευρωνικές οδούς που εμπλέκονται στον έλεγχο της σεξουαλικής διέγερσης. Οι παρατηρούμενες διαφορές μεταξύ αρσενικών πειραματοζώων με και χωρίς προηγούμενη σεξουαλική εμπειρία, υποδηλώνουν ότι το σεξουαλικό προφίλ και η προηγούμενη εμπειρία του αρσενικού αποτελούν επιπλέον παράγοντες που μπορούν να τροποποιούν αυτή την κεντρική δράση.Συμπερασματικά, μπορεί να θεωρηθεί ότι η δράση της σιλδεναφίλης, εκτός από τις νευραγγειακές διεργασίες στο επίπεδο των σηραγγωδών σωμάτων, συμπεριλαμβάνει και το κεντρικό νευρωνικό υπόστρωμα της σεξουαλικής διέγερσης. Οι νευροχημικές μεταβολές που προκαλεί, ενδέχεται να οργανώνουν σωματοαισθητικά, ψυχολογικά, ακόμη και κοινωνικά ερεθίσματα από το περιβάλλον και να συντονίζουν τις προπαρασκευαστικές και εκτελεστικές παραμέτρους της σεξουαλικής συμπεριφοράς.Μία πιθανή δράση σε κεντρικές οδούς που εμπλέκονται στη φάση της σεξουαλικής διέγερσης θα μπορούσε να εξηγήσει γιατί η σιλδεναφίλη είναι τόσο αποτελεσματική σε ασθενείς με στυτική δυσλειτουργία ψυχογενούς τύπου. Επιπλέον, μπορεί να συσχετιστεί με την αποτελεσματικότητα της συγκεκριμένης ουσίας στην αντιμετώπιση ασθενών με στυτική δυσλειτουργία οφειλόμενη σε λήψη αναστολέων της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης. Η διαπίστωση ότι κάποιες από τις νευροχημικές μεταβολές διαφοροποιούνται σε αρσενικά με προηγούμενη σεξουαλική εμπειρία μετά από χρόνια χορήγηση της ουσίας, αποτελεί ένδειξη ότι το δοσολογικό σχήμα και το σεξουαλικό προφίλ του αρσενικού τροποποιούν τη δράση της σιλδεναφίλης στο κεντρικό νευρικό σύστημα.