Μοντελοποίηση συμπεριφοράς κυττάρων μέσω ανάλυσης σημάτων

Abstract

Modeling signal transduction pathways is of the utmost importance in understanding how cells respond toenvironmental perturbations. Signaling pathways consist of a set of protein-protein interactions, identifiedvia high throughput proteomic experiments and made available through on line pathway databases. Over thepast few years a range of approaches have been introduced to model these networks in an attempt to gaininsight into the cells function and uncover the etiology underlying complex disease. Aim of this work is thedevelopment of a novel class of methodologies that model signal transduction networks as logic models, andusing regular optimization formulations (Integer Linear Programming (ILP) and Non Linear Programming(NLP) formulations) cross reference them with high throughput phosphoproteomic data to constructpredictive models of the signaling mechanisms of the interrogated cell type

Η εν λόγω διδακτορική διατριβή πραγματεύεται την μοντελοποίηση ενδοκυτταρικών σηματοδοτικώνμονοπατιών με σκοπό την κατανόηση της λειτουργίας και συμπεριφοράς βιολογικών συστημάτων σεπερίπλοκες ασθένειες.Τα σηματοδοτικά μονοπάτια απεικονίζουν αλληλεπιδράσεις μεταξύ πρωτεϊνών και περιγράφουνπώς τα κύτταρα αποκρίνονται σε ερεθίσματα του εξωτερικού τους περιβάλλοντος. Τα μονοπάτιααυτά είναι διαθέσιμα στην βιβλιογραφια, σε διαδικτυακές βάσεις δεδομένων. Τα τελευταία χρόνιαη διεθνής κοινότητα κάνει προσπάθειες να τα μοντελοποιήσει, υιοθετώντας μεθοδολογίες από τηνθεωρία συστημάτων, προς την δημιουργία εκτελέσιμων μοντέλων που θα δίνουν την δυνατότηταπροσομοίωσης σημαντικών κυτταρικών διεργασιών. Η μοντελοποίηση σηματοδοτικών μονοπατιώναποτελεί κύριο ενδιαφέρον της βιολογίας συστημάτων και αναμένεται να βελτιώσει τις διαδικασίεςανάπτυξης φαρμάκων, όπως αυτές εφαρμόζονται τώρα στην φαρμακευτική βιομηχανία.Στην παρούσα διδακτορική διατριβή, ο υποψήφιος διδάκτορας εφαρμόζει μεθόδους ΑκέραιουΓραμμικού (και μή γραμμικού) Προγραμματιμού (Integer Linear Programming - ILP, Non LinearProgramming - NLP) για την μοντελοποίηση ενδοκυτταρικών σηματοδοτικών μονοπατιών και τηνεκπαίδευση των εν λόγω μοντέλων σε πειραματικά δεδομένα με σκοπό την πιστή απεικόνιση των ση-ματοδοτικών μηχανισμών στις υπο εξέταση κυτταρικές σειρές. Πιο συγκεκριμένα, κατασκευάζονταιμοντέλα για την ασθένεια της οστεοαρθρίτιδας και τον καρκίνο του ήπατος. Τα πειραματικά δεδο-μένα που χρησιμοποιήθηκαν μετρήθηκαν με την τεχνολογία xMAP της Luminex ενώ οι αλγόριθμοιμοντελοποίησης, που αποτελούν το κύριο μέρος της διδακτορικής διατριβής, σχεδιάστηκαν με άξονατην λογική Bool και επιλύθηκαν με μεθόδους Ακέραιου Γραμμικού (και μή-Γραμμικού) Προγραμ-ματισμού. Αποτελέσματα της έρευνας αυτής δημοσιεύτηκαν σε έγκριτα επιστημονικά περιοδικά καισυνέδρια, και οι μέθοδοι μοντελοποίησης που περιγράφονται έλαβαν δύο βραβεία σε διεθνή συνέδρια.