Συσχετισμός του πολυμορφισμού του γονιδίου (ALR2) στην αμφιβληστροειδοπάθεια και νεφροπάθεια στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ

Abstract

Diabetic retinopathy (DR) and diabetic nephropathy (DN) are serious chronic microvascular complication of both type 1 and type 2 diabetes mellitus. Various predisposing factors have already been identified but the pathogenesis is not yet fully elucidated. It was convincingly proved that the single most important factor in the development of these complications is hyperglycemia. However, is strong evidence for the involvement of genetic factors in its pathophysiology. The absence, however, of an absolutely effective therapy for all DR and DN patients necessitates a further investigation of the diabetic complication pathogenesis and a more thorough study of the problem as well, leading probably to the diabetic disease prevention. Not all diabetic patients develop DR or DN indicating specific genetically defined predisposing factors. Variants of the AKR1B1 gene are implicated in the development of both microvascular complications of diabetes. Thus, a candidate-gene association study was conducted to investigate the association between five AKR1B1 gene variants (rs2259458 G/T, rs2734653 G/A, rs2670230 C/A, rs1790998 C/A, rs17188118 A/C) to the progression of diabetes type 2 and the risk of diabetes leading to complications. The cohort consisted of 169 diabetic cases with microvascular complications, 107 diseased controls (diabetics without complications) and 315 healthy controls. The disease progression was tested using the generalized odds ratio (ORG) metric, a genetic model-free approach. The risk of diabetes leading to complications was tested using the ORs of the additive and co-dominant models. The mode of inheritance was assessed using the degree of dominance index (h-index). This study concluded that AKR1B1 gene is not implicated in disease progression. In investigating the association between the AKR1B1 variants and the risk of diabetes leading to complications, significant results was derived for the additive model of the variant rs2259458 G/T [OR= 1.87 (1.01-3.50)] and the co-dominant model of the variant rs2670230 C/A [OR=1.45 (1.01-2.04)]. The mode of inheritance (h-index) for the variants rs2259458 G/T and rs2670230 C/A were “non-dominance” and “dominance of allele A”, respectively. The frequencies of three haplotypes (T-G-A-C-A, G-G-C-C-A and G-A-C-C-A) were significantly different (P≤0.05) between cases and healthy controls. Genetic variation in AKR1B1 gene may alter susceptibility to diabetes leading to complications; though, it is not implicated in disease progression.

Η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (ΔΑ) και η διαβητική νεφροπάθεια(ΔΝ) αποτελούν σοβαρές επιπλοκές του σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) τύπου I και ΙΙ. Για τις μικροαγγειοπάθειες αυτές ποικίλοι προδιαθεσικοί παράγοντες έχουν ήδη αναγνωριστεί, αλλά η παθογένεια δεν είναι ακόμη εξολοκλήρου τεκμηριωμένη. Η απουσία, όμως, απόλυτα αποτελεσματικού θεραπευτικού χειρισμού στις περιπτώσεις ΔΑ και ΔΝ, σε όλους ανεξαιρέτως τους ασθενείς, επιβάλουν την περαιτέρω διερεύνηση της παθογένειας των επιπλοκών του ΣΔ και τη διεξοδική μελέτη του προβλήματος που πιθανόν να οδηγήσει στην πρόληψή του. Είναι γνωστό ότι τα αυξημένα επίπεδα γλυκόζης προκαλούν την ενεργοποίηση της μεταβολικής οδού των πολυολών, όπου η αναγωγάση της αλδόζης (ALR2) είναι το πρώτο και καθοριστικό ένζυμο ρυθμού και φαίνεται να εμπλέκεται στην παθογένεια των διαβητικών μικροαγγειακών επιπλοκών. Σε αυτή τη μελέτη, ελέγχθηκαν οι συσχετίσεις μεταξύ 5 κοινών πολυμορφισμών-SNPs (rs2259458 G/T, rs2734653 G/A, rs2670230 C/A, rs1790998 C/A, rs17188118 A/C) του γονιδίου AKR1B1 με την εμφάνιση της ΔΑ και ΔΝ, σε σακχαροδιαβητικούς ασθενείς τύπου ΙΙ. Η κοόρτη αποτελείτο από 169 διαβητικούς με μικροαγγειακές επιπλοκές (ασθενείς με επιπλοκές), 107 διαβητικούς χωρίς μικροαγγειακές επιπλοκές (ομάδα ελέγχου ασθενών) και 315 υγιείς (ομάδα ελέγχου υγιών). Η εξέλιξη της ασθένειας εξετάστηκε χρησιμοποιώντας ως μέτρο τον γενικευμένο λόγο πιθανοτήτων ORG (generalized odds ratio), μία προσέγγιση ανεξάρτητη του γενετικού μοντέλου. Ο κίνδυνος ανάπτυξης διαβητικών επιπλοκών εξετάστηκε χρησιμοποιώντας τον ORG του προσθετικού και συν-κυρίαρχου μοντέλου. Η τάση κληρονομικότητας αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας τον δείκτη βαθμού κυριαρχίας h (degree of dominance index). To γονίδιο AKR1B1 δεν εμπλέκεται στην εξέλιξη της ασθένειας. Διερευνώντας την συσχέτιση μεταξύ των παραλλαγών του AKR1B1 και τον κίνδυνο ανάπτυξης διαβητικών επιπλοκών, στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα υπήρξαν για το προσθετικό μοντέλο της παραλλαγής rs2259458 G/T [OR = 1.87 (1.01 – 3.50)] και το συν-κυρίαρχο μοντέλο του πολυμορφισμού rs2670230 C/A [OR = 1.45 (1.01 – 2.04)]. H τάση κληρονομικότητας (h index) για τις παραλλαγές rs2259458 G/T και rs2670230 C/A ήταν «μη – κυριαρχία» και «κυριαρχία του αλληλόμορφου Α» αντίστοιχα. Οι συχνότητες των τριών απλοτύπων (T-G-A-C-A, G-G-C-C-A and G-A-C-C-A) ήταν σημαντικά διαφορετικές (P ≤ 0.05) ανάμεσα στις ομάδες ελέγχου ασθενών και υγιών. Οι πολυμορφισμοί του γονίδιου AKR1B1 ίσως επιδρούν στην εξέλιξη του ΣΔ και γιαυτό να οδηγούν τελικά στις επιπλοκές του.