Μελέτη της πρωτεΐνης Z (PZ) κατά τη διάρκεια φυσιολογικής εγκυμοσύνης και συσχέτιση των διαταραχών της με θρομβωτικές επιπλοκές της κύησης

Abstract

The main goal of this study was to determine the distribution of protein Z levels during normal pregnancy and the investigation of the possible role of protein Z deficiency in some of pregnancy complications such as fetal loss, fetal demise, intrauterine growth retardation, placenta abortion and in thrombotic complications that affects the mother. We in parallel measured anti-protein Z antibodies in a subgroup of women and the specific protein Z polymorphism (G79A).In our study we have enrolled women with a history of pregnancy complications, healthy mothers with a negative history of thomboembolic complication and at least one healthy child, and women during normal pregnancy. Protein Z levels were measured in all women of our study and in women with protein Z deficiency but also for anti-protein Z antibodies. In a subgroup of our women we determined G79A protein Z polymorphism. Additionally, blood samples were collected for determination of routine hemostasis parameters, for thrombophilia screening and also for baseline markers of coagulation activation in blood. We found a significant increase in protein Z concentrations during pregnancy and mainly in two gestational periods (from the begging of pregnancy till the end of first trimester and from the end of the second trimester to delivery) and that raise was statistically significant (ρ<0,001). Statistically significant difference, (lower PZ concentration) we found in women with a history of fetal loss and in women with a history of venous thromboembolism in correlation to PZ concentrations in women of the study group.In contrary, in women with a history of intrauterine fetal death, intrauterine growth retardation, placenta abruption and spontaneous preterm labor we did not found a statistically significant difference in protein Z concentration. In the multivariate analysis we found significant correlation of PZ deficiency (PZ<1μg/ml) with thromboembolic complications of pregnancy and especially with 1) spontaneous fetal loss OR=2,6 (p=0,001, 95% CI:1,6-4,4) and 2) with venous thromboembolic complications OR=5,1, (p<0,001, 95% CI:2,3-11,2). The other thrombophilic factors did not appear to increase the thrombotic risk. Also G79A polymorphism of protein Z in a small group of patients did not correlate with enhanced thrombotic risk.

Βασικός σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η παρακολούθηση της μεταβολής των επιπέδων της ΡΖ στη διάρκεια φυσιολογικής κύησης και η διερεύνηση του πιθανού ρόλου των διαταραχών των επιπέδων της ΡΖ στις επιπλοκές στην κύηση, (αυτόματες εκτρώσεις, ενδομήτριο θάνατο, ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης του κυήματος, πρόωρο τοκετό και αποκόλληση του πλακούντα) αλλά και στις θρομβοεμβολικές επιπλοκές που αφορούν τη γυναίκα. Παράλληλα μελετήθηκαν τα αντισώματα έναντι της ΡΖ και ο πολυμορφσιμός G79A.Στη μελέτη μας συμπεριλήφθηκαν γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας με ιστορικό επιπλοκών στην κύηση, γυναίκες αντίστοιχης ηλικίας με μια τουλάχιστον φυσιολογική κύηση και αρνητικό ιστορικό θρομβωτικής επιπλοκής και τέλος γυναίκες οι οποίες παρακολουθήθηκαν στη διάρκεια ανεπίπλεκτης κύησης. Σε όλες τις γυναίκες της μελέτης έγινε προσδιορισμός της συγκέντρωσης της ΡΖ και στις γυναίκες με ανεπάρκεια ΡΖ έγινε επιπρόσθετα και προσδιορισμός των αντισωμάτων έναντι της ΡΖ. Επιπλέον σε ορισμένες από τις γυναίκες της μελέτης έγινε αναζήτηση των πολυμορφισμών του μορίου της ΡΖ. Σε όλες τις γυναίκες της μελέτης έγινε υπολογισμός των βασικών παραμέτρων του αιμοστατικού μηχανισμού,έλεγχος θρομβοφιλίας,καθώς και μέτρηση των βασικών δεικτών ενεργοποίησης του πηκτικού μηχανισμού. Στη διάρκεια φυσιολογικής κύησης, παρατηρήσαμε σημαντική αύξηση (ρ<0,001)της συγκέντρωσης της ΡΖ σε δύο κυρίως χρονικές περιόδους (από την αρχή της κύησης και μέχρι το τέλος του πρώτου τριμήνου και από το τέλος του δευτέρου τριμήνου και μέχρι τον τοκετό). Στατιστικά σημαντική διαφορά αναφορικά με τα επίπεδα της ΡΖ (χαμηλότερες τιμές), διαπιστώσαμε στις γυναίκες με ιστορικό αυτόματων εκτρώσεων ανεξαρτήτως αριθμού και στις γυναίκες με ιστορικό φλεβικής θρομβοεμβολικής επιλοκής σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου. Αντίθετα στις γυναίκες με ιστορικό ενδομήτριου θανάτου, ενδομήτριας καθυστέρησης της ανάπτυξης του κυήματος, γυναίκες με ιστορικό αποκόλλησης πλακούντα και πρόωρου τοκετού δεν βρήκαμε στατιστικά σημαντική διαφορά. Βρήκαμε στατιστικά σημαντική συσχέτιση της ανεπάρκειας της ΡΖ (ΡΖ<1μg/ml), με τις θρομβωτικές επιπλοκές στην κύηση και συγκεκριμένα με 1) με τις αυτόματες εκτρώσεις OR=2,6 (p=0,001, 95% CI:1,6-4,4) και 2) με τις φλεβικές θρομβοεμβολικές επιπλοκές OR=5,1, (p<0,001, 95% CI:2,3-11,2). Δεν παρατηρήθηκε διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων των γυναικών ως προς την παρουσία αντισωμάτων επί ανεπάρκειας της ΡΖ. Η παρουσία των άλλων παραγόντων θρομβοφιλίας, δεν φάνηκε να αυξάνει τον θρομβωτικό κίνδυνο τόσο για τη μητέρα όσο και για το κύημα.Ο έλεγχος του πολυμορφισμού G79A της πρωτεϊνης Ζ σε μικρό αριθμό γυναικών με πρώιμες αυτόματες εκτρώσεις δεν έδειξε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την εμφάνιση της επιπλοκής.