Ο ρόλος γονιδίων που καταστέλλουν τη μετάσταση στην παθοφυσιολογία της ενδομητρίωσης

Abstract

A possible association between endometriosis and cancer- mainly ovarian cancer- has been repeatedly reported in the literature during the last two decades. Despite numerous studies published so far, most of these are limited by methodological bias and their conclusions are insufficient to change current clinical practice.The aim of this study was to analyze the expression of metastasis- suppressor genes KAI-1/CD82 and KISS1 in endometriosis. According to different studies, these genes suppress metastasis of various types of tumors.A systematic review of the literature of epidemiological studies evaluating the potential link between endometriosis and ovarian cancer was conducted. In parallel, a prospective observational study was conducted in 67 patients who underwent operative laparoscopy; 38 of these women had endometriosis and 29 had a benign gynecological disease, other than endometriosis. In respect to the systematic review of the literature, 16 studies fulfilled the inclusion criteria; five of these were case-control studies and 11 were cohort studies. A meta-analysis was not considered to be appropriate due to heterogeneity of these studies.Immunohistochemical analysis showed that KAI-1 expression was significantly decreased in the glandular eutopic endometrium of endometriosis patients as compared with that of patients without endometriosis (p=0.008), whereas in endometrial stroma, KAI-1 expression in endometriosis patients was significantly increased in the ectopic as compared with the eutopic endometrium (p=0.021). KISS1 expression in the ectopic glandular endometrium of endometriosis patients was significantly increased as compared with the eutopic glandular endometrium of endometriosis patients (p=0.004) and with the eutopic endometrium of patients without endometriosis (p=0.008). In the stromal endometrium, given that KISS1 expression was minimal, there was no significant difference in KISS1 protein expression between the three groups (p=0.061).In conclusion, the systematic review of the literature has shown that according to the majority of studies, endometriosis is associated with a slight increase of ovarian cancer risk, and endometriosis is related to specific histological subtypes of ovarian cancer. However, these results remain insufficient to change current clinical practice for these two disease entities, since they can be attributed to common pathophysiological and predisposing factors between endometriosis and ovarian cancer. Prospective studies with laparoscopic confirmation, localization and staging of endometriosis are needed, in order to further clarify this issue.KAI-1/CD82 and KISS1 are primarily expressed in the glandular epithelium of the eutopic and ectopic endometrium and endometriotic cysts. Expression analysis of KAI-1/CD82 and KISS1 in endometriotic cysts and the eutopic endometrium of patients with and without endometriosis showed that there are significant differences between these three study groups. This pattern of differential expression is compatible with Sampson’s theory on the etiopathogenesis of endometriosis through benign dissemination, while this pattern could be useful for early and minimally invasive diagnosis of endometriosis.

Η συσχέτιση της ενδομητρίωσης με τον καρκίνο- και κυρίως τον καρκίνο των ωοθηκών- απασχολεί ιδιαίτερα το ενδιαφέρον της διεθνούς επιστημονικής κοινότητας τις τελευταίες δύο δεκαετίες. Έχει δημοσιευθεί πληθώρα μελετών, η πλειονότητα των οποίων χαρακτηρίζεται από μεθοδολογικά σφάλματα, με συνέπεια να καταλήγουν σε συμπεράσματα ανεπαρκή ώστε να διαφοροποιηθεί η μέχρι τώρα θεραπευτική προσέγγιση της ενδομητρίωσης.Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι να διερευνήσει την έκφραση των γονιδίων KAI-1/CD82 και KISS1 στην ενδομητρίωση. Τα γονίδια αυτά φαίνεται σύμφωνα με σειρά μελετών ότι δρουν κατά κύριο λόγο καταστέλλοντας τη μετάσταση ορισμένων τύπων καρκίνου.Διενεργήθηκε συστηματική ανασκόπηση του συνόλου των δημοσιευμένων επιδημιολογικών μελετών που εξέταζαν την επίπτωση είτε του καρκίνου των ωοθηκών στην ενδομητρίωση είτε της ενδομητρίωσης στον καρκίνο των ωοθηκών. Παράλληλα, διενεργήθηκε μια προοπτική μελέτη παρατήρησης σε 67 γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που υποβλήθηκαν σε λαπαροσκόπηση από τις οποίες οι 38 έπασχαν από ενδομητρίωση σταδίου III-IV κατά ASRM και οι 29 έπασχαν από κάποια άλλη καλοήθη γυναικολογική πάθηση εκτός από ενδομητρίωση.Αναφορικά με τη συστηματική ανασκόπηση, προέκυψαν τελικά 16 μελέτες που πληρούσαν τα κριτήρια συμμετοχής, από τις οποίες οι 5 ήταν με ομάδα μάρτυρα (case-control studies) και οι 11 ήταν πληθυσμιακές μελέτες (cohort studies). Δεν κατέστη εφικτή μία μετα-ανάλυση, λόγω της ετερογένειας των μελετών.Η ανοσοϊστοχημική μελέτη έδειξε ότι η έκφραση του KAI-1 στο αδενικό εύτοπο ενδομήτριο είναι στατιστικώς σημαντικά ελαττωμένη στις ασθενείς με ενδομητρίωση σε σύγκριση με τις ασθενείς χωρίς ενδομητρίωση (p=0,008), ενώ στο ενδομητρικό στρώμα η έκφραση του KAI-1 στο έκτοπο ενδομήτριο υπήρξε σημαντικά αυξημένη συγκριτικά με το εύτοπο ενδομήτριο των ασθενών με ενδομητρίωση (p=0,021). Η έκφραση του KISS1 στο έκτοπο αδενικό ενδομήτριο των ασθενών με ενδομητρίωση ήταν στατιστικώς σημαντικά αυξημένη συγκριτικά με το εύτοπο αδενικό ενδομήτριο των ασθενών με ενδομητρίωση (p=0,004) και αυτών χωρίς ενδομητρίωση (p=0,008). Στο ενδομητρικό στρώμα, δεδομένου ότι το KISS1 δεν εκφράστηκε παρά ελάχιστα, δε σημειώθηκαν στατιστικώς σημαντικές διαφορές στην έκφραση του KISS1 ανάμεσα στις τρεις ομάδες (p=0,061). Συμπερασματικά, από τη βιβλιογραφική ανασκόπηση γίνεται εμφανές ότι σύμφωνα με την πλειονότητα των μελετών υφίσταται αύξηση του κινδύνου για εμφάνιση καρκίνου των ωοθηκών σε ασθενείς με ενδομητρίωση, όπως επίσης και ότι η ενδομητρίωση σχετίζεται με συγκεκριμένους τύπους καρκίνου των ωοθηκών. Τα συμπεράσματα παρόλα αυτά είναι ανεπαρκή ώστε να αλλάξει η τρέχουσα κλινική αντιμετώπιση των παθήσεων αυτών, καθώς μπορούν να αποδοθούν στους κοινούς παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς και προδιαθεσικούς παράγοντες που μοιράζονται οι δύο παθήσεις. Απαιτούνται προοπτικές μελέτες με λαπαροσκοπική επιβεβαίωση και σταδιοποίηση της ενδομητρίωσης, ώστε να εξαχθούν ασφαλή συμπεράσματα.Τα γονίδια KAI-1/CD82 και KISS1 εκφράζονται κατά κύριο λόγο στο αδενικό επιθήλιο του ευτόπου και εκτόπου ενδομητρίου και των ενδομητριωσικών κύστεων. Από τη μελέτη της έκφρασης των γονιδίων KAI-1/CD82 και KISS1 σε ενδομητριωσικές κύστεις και στο ενδομήτριο ασθενών με ενδομητρίωση και στο ενδομήτριο γυναικών χωρίς ενδομητρίωση προέκυψε ότι υφίστανται στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ των τριών υπό μελέτη ομάδων. Οι διαφορές αυτές από τη μία είναι συμβατές με τη θεωρία του Sampson για την αιτιοπαθογένεια της ενδομητρίωσης μέσω καλοήθους διασποράς, ενώ από την άλλη θα μπορούσαν να χρησιμεύσουν για την πρώιμη και ελάχιστα επεμβατική διάγνωση της ενδομητρίωσης.